Ли-Фраумени синдромы немесе LFS - генетикалық жағдай, ол әртүрлі әртүрлі ісікке әр түрлі адамдарды бейімдейді. LFS бар адамдар жиі өмірде бұрыннан қалыптасқан қатерлі ісік ауруларын көбінесе жалпы халық санына қарағанда дамытады. Сонымен қатар, LFS-дегі екінші немесе одан кейінгі рак ауруларының қаупі болуы мүмкін.
Синдром алғаш рет бірнеше отбасыларда танымал болды, олар әртүрлі түрлі ісік ауруларын, әсіресе саркомаларды, ерте жасатты.
Сонымен қатар, отбасы мүшелері өмір бойы көп, жаңа және түрлі ісік ауруларын дамытуға ықтималдығы жоғары болған. Фредерик Ли және Джозеф Фрумени, Джр, 1969 жылы алғаш рет осы зерттеулер туралы баяндаған дәрігерлер болды, және LFS өз атын алды.
Неліктен рагы жоғары?
Ли-Фраумени синдромы бар адамдарға қатерлі ісік тәуекелі жоғары, себебі олар TP53 деп аталатын маңызды генте гликольдық мутация деп аталатын нәрсені иеленеді.
Гипофилді мутация - бұл қоздырылған адамның ата-анасының ұрық жолында пайда болған генетикалық өзгеріс, яғни мутация бастапқыда жұмыртқа мен сперматозоидты тудыратын аналық немесе клеткадағы клеткаларда пайда болады. Бұл клеткалардағы мутациялар - жұмыртқа мен сперматоза зиготаны қалыптастыру үшін кездесетін кезде тұжырымдама кезінде тікелей ұрпаққа өтуге болатын мутацияның жалғыз түрлері. Осылайша, геминалық мутациялар жаңа ұрпақтың ағзасындағы әрбір клеткаға әсер етеді; керісінше, соматикалық мутациялар адамнан кейде тұжырымдамадан кейін немесе одан да көп уақыт өткен соң дамиды, және олар организмдегі жасушалардың ауыспалы санына әсер етеді.
LFS бар отбасылардағы негізгі ұрық мутациялары - TP53 генінің функциясына әсер ететіндер. Рак ісін зерттеу әлемінде TP53 гені соншалықты маңызды, ол «геномның қамқоршысы» деп аталады.
TP53 - бұл ісік жасушасының гені, яғни бұл клетканы қатерлі ісік жолына бір қадамнан қорғайтын ген.
Бұл ген, егер ол мақсатқа сай жұмыс істемесе немесе оның функциясы айтарлықтай төмендетілсе, онда клетка басқа генетикалық өзгерістермен жиі араласатын қатерлі ісікке дейін жетуі мүмкін. TP53 гормоны мутацияларын тестілеу 1990 жылы алғаш рет p53 және LFS арасындағы байланыс расталды. Содан бері TP53 генінде шамамен 250 мутация табылды.
Басқа гентегі, hCHK2 мутациясы LFS-мен байланысқан, алайда оның мағынасы түсініксіз. HCHK2 гені - ДНҚ-ның зақымдалуына жауап ретінде активтендірілген ісіктерді тоқтататын ген. Бұл мутацияны тек отбасылар саны аз ғана, ал зардап шеккендер TP53 мутациясы бар адамдар сияқты қатерлі ісіктерге ие.
Тәуекелдің деңгейі қаншалықты жоғары?
Жалпы алғанда, LFS бар адамға 40 жастан 40 жасқа дейінгі қатерлі ісіктерді дамытудың 50 пайызы және 60 жасқа дейінгі 90 пайызға дейінгі ықтималдығы бар деп бағалануда. Егер сізде LFS болса, сіздің жеке тәуекеліңіз еркек немесе әйел болсын, әйтпесе еркекке қарағанда жоғары тәуекелге ие әйелдер.
Егер сіз 50 жасында LFS бар ерлер мен әйелдердің рак ауруларының өмірлік қауіп-қатерін қарастыратын болсаңыз, онкологиялық аурулардың даму қаупі төмендейді: әйелдер үшін 93% және ерлер үшін 68%.
Егер олар онкологиялық ауруларды дамытса, ерлер ерте жастағы рак ауруын дамытады: ер адамдарда орташа есеппен 40 жасқа дейін 29 жыл.
Әйелдерде жоғары тәуекел тәуекелі ерте басталған сүт безі қатерлі ісігіне байланысты. Зерттеушілер TP53 мутациясы үшін оң сыналған әйелдердің арасында сүт безі қатерлі ісігінің ең көп кездесетін қатерлі ісік ауруы екенін анықтады. Сүт безінің қатерлі ісігінің жиырмалық жиілігі 60 жасқа дейін шамамен 85 пайызды құрады. Сол зерттеудің нәтижесінде әйелдердің 20-жылдарында сүт безі қатерлі ісігіне шалдығу қаупі айтарлықтай өсті, бұл 20 жастан бастап сүт безі обырын скрининг жүргізу LFS бар әйелдерде жақсы тәжірибе болып табылады.
TP53 мутациясы үшін бұл тәуекел деңгейі BRCA1 және BRCA2 гормоны мутациялары бар әйелдерде байқалады, бұл гендер BRCA1 / 2 мутациясы мен профилактикалық мастэктомиялары (Анджелина Джоли сияқты атақты адамдар) туралы генетикалық тестілеудің танымал болуына дейін өсті.
Ішек ісігі немен айналысады?
Кез-келген адам кез-келген уақытта онкологиялық аурулар дамуы мүмкін. Дегенмен, LFS бар адамдарға ерте рак ауруының диагноздары және бірнеше «негізгі» қатерлі ісік түрлерінің өмірлік қаупі жоғары, оның ішінде:
- Остеосаркома - сүйектің басталатын рагы ең көп тараған түрі
- Жұмсақ тіндік саркома - бұл май, бұлшық ет, нерв, талшықты тіндер, қан тамырлары немесе терінің терең тіндері сияқты белгілі бір ұлпалардан дамып келетін рак түріне
- Сүт безінің ерте басталуы
- Ми ісіктері
- Лейкемия - қан жасайтын жасушалардың рагы
- Бүйрек үсті безінің сыртқы қабаты болып табылатын бүйрек үсті безінің қатерлі ісігі адреналді кортикальды карцинома . Бүйрек үсті безі бүйректердің үстіне жатады және түрлі гормоналды функцияларда маңызды рөл атқарады.
1997 жылы Kleihues зерттеуінде LFS ішіндегі ең көп анықталған саркома 12,6% жағдайларды ескере отырып, остеосаркома болды, одан кейін ми ісіктері (12%) және жұмсақ тіндік саркомалар (11,6%) болды. Жұмсақ тіндердің саркомалары арасында жиі анықталған рабомдықтараркомалар (RMS) болып табылады. Хабарламаға қарағанда, жиі кездесетін басқа саркомаларға фиброскаромалар (олар енді шындық деп есептелмейді), атиптік фиброқхомстер, лейомиозаркомалар, орбитальды липосаркомалар, шальмалық жасушалар саркомалары және дифференцирленбеген пломорфты саркомалар жатады. Гемотологиялық неоплазмалар немесе қан қатерлі ісіктері (мысалы, лимфобластикалық лейкемемия және Ходжкиннің лимфомасы) және адренокортикальды карциномалар тиісінше 4,2 және 3,6 пайызда болған.
LFS-ге тән генетикалық мутациялар бар көп отбасылар анықталғандықтан, көптеген қатерлі ісік аурулары анықталды.
LFS обырының спектрі меланоманы, өкпені, асқазан-ішек жолдарын, қалқанша безінің, раковинаның және басқа да ісік ауруларын қамтиды.
Дәстүрлі бағалаулар негізінде, жұмсақ мата скаркалары мен мидың қатерлі ісігінің даму қаупі балалық шақта ең үлкен болып көрінеді, ал жасөспірімдерде остеосаркома тәуекелі ең жоғары болуы мүмкін және әйелдердің сүт безі қатерлі ісігінің қатері 20 жасқа дейін айтарлықтай артып, ересек адам. Дегенмен, бұл статистика өзгеруі мүмкін, өйткені онкологиялық ауруға бейімділік гендеріне тестілеу тәжірибесі дамып келеді.
Ли-Фраумени синдромы қалай анықталды?
Бұл синдром үшін әртүрлі критерийлер мен анықтамалар бар. Кейбіреулер басқаларға қарағанда көбірек қамтылған. Классикалық LFS - ең шектеулі анықтама, себебі ол 45 жасқа дейін саркома диагнозын талап етеді, ал кейінгі анықтамалар, Chompret критерийлері ісік түрлеріне және диагноз кезінде жас туралы жасалатын ғылыми білімді дамытуға тырысады.
Классикалық LFS өлшемдері:
- Сіз 45 жасқа толғанға дейін саркома (бұлшық ет / скелеттік / түйіндер / майдың жасушаларын қамтитын ісік түрі) диагнозы қойылған және
- 45 жасқа дейін диагноз қойған кез келген қатерлі ісікпен бірінші дәрежелі туыс (ата-ана, аға-інің немесе баланың)
- 45 жасқа дейін диагноз қойған кез-келген қатерлі ісікпен немесе кез-келген жаста диагноз қойылған саркоманың басқа бірінші немесе екінші дәрежелі туыстары (тумарлар, амктерлер және басқалары бар).
Ли-Фрумени ұқсас (LFL) критерийлері:
- LFL критерийлері басқа қатерлі ісік ауруларының түрлері мен 45 жастан кейін диагноз қойған кейбір туыстарын қамту үшін кеңірек желіні шығарады және қолданыстағы екі түрлі анықтамалар бар:
- Қайыңның анықтамасы: Сіз 45 жасқа дейін диагноз қойған кез-келген бала кезіндегі қатерлі ісік немесе саркома, ми ісігі немесе адренокортикальды карциноманың диагнозы және типтік Ли-Фрумени ракпен (саркома, сүт безі обыры, ми ісігі, адренокортикалық кез-келген жастағы және 60 жасқа дейінгі кез-келген қатерлі ісікпен бірінші немесе екінші дәрежелі салыстырмалы түрде лейкемия.
- Eels анықтамасы: Сіз кез-келген жастағы Ли-Фрауменмен байланысты қатерлі ісіктермен (саркома, сүт безі қатерлі ісігі, ми ісігі, лейкемия, адренокортикалық ісік, меланома, простата обыры, асқазан рагын) 2 бірінші немесе екінші дәрежелі туыстарыңыз бар.
Chompret өлшемдері:
- Сізде 46 жасқа дейінгі Ли-Фрумени ісік спектрі (жұмсақ мата саркомасы, остеосаркома, сүт безінің қатерлі ісігі, ми ісігі, адренокортикалық карцинома, лейкемия немесе бронхоальвеорлы өкпе рагы) мен кем дегенде біреуі бірінші немесе екіншіден, Ли-Фраумени ісігімен (көкірек рагынан басқа, егер сізде сүт безі қатерлі ісігі бар болса) 56 жасқа дейін немесе бірнеше ісік немесе
- Сізде бірнеше ісік бар (бірнеше сүт безі ісігін қоспағанда), олардың 2-і Ли Фрумени ісік спектріне тиесілі және олардың біріншісі 46 жасқа дейін болған немесе
- Отбасыңыздың тарихына қарамастан сізде адренокортикальды карцинома немесе хороидтық плексус ісігі диагнозы қойылған.
Шнайдер және оның әріптестерінің LFS шолуына сәйкес, клиникалық диагноз қойған адамдардың кемінде 70 пайызы (яғни, жоғарыда айтылғандар сияқты анықтамалар) TP53 ісік басу генінде анықталған зиянды гермлиндік мутацияға ие.
Рак ауруын емдеу
Егер LFS-пен ауыратын адам рак ауруын дамытса, екінші рак ауруы қаупін азайту және радиациялық терапияны болдырмау үшін, лактоэктомиядан гөрі, мастектомиядан басқа, сүт безі қатерлі ісігін қоспағанда, ракты емдеу ұсынылады.
LFS бар адамдар радиацияның қосалқы қатерлі ісіктерінің қатерін шектеу үшін мүмкіндігінше радиациялық терапияны болдырмауға кеңес береді. Дегенмен, сәулелену белгілі бір қатерлі ісіктерден аман қалу мүмкіндігін жақсарту үшін медицинада қажет болса, оны емдеуші дәрігердің және пациенттің қалауы бойынша пайдалануға болады.
Скрининг және бақылау
Сарапшыларға FLS отбасыларын скрининг пен қамқорлықты жүргізу туралы консенсусты қалыптастыруға шақыру барған сайын өсіп келеді. Өкінішке орай, ғылым жылдам дамып келе жатқанда, барлық салаларда осындай консенсус жоқ.
Жалпы халықтың зиянды TP53 мутацияларының жиілігі белгісіз, ал FLS нақты жиілігі белгісіз. Есептеулер 20,000-нан 1,000-ға және 1-ден 1-ге дейін өзгереді. Көптеген отбасылар TP53 тестілеуден өтіп жатқанда, LFS-дің нақты таралуы анық болуы мүмкін.
Сүт безі қатерлі ісігінің қауіп-қатерін анықтау
Америка Құрама Штаттарында жалпыұлттық рак ауруларының жалпыұлттық желісі (NCCN) басшылығы 20-29 жас аралығындағы жыл сайынғы МРТ және жыл сайынғы MRI және маммографияны 30 жылдан 75 жылға дейін ұсынады. Австралияда ұлттық нұсқаулық екі жақты мастэктомияны ұсынуға кеңес береді, әйтпесе жыл сайын 20- 50 жасқа дейін МРТ ұсынылады. Schon және оның әріптестері TP53 генінде мутация арқылы қатерлі ісіксіз әйелдерде екі жақты мастэктомияны немесе емшектегі скринингті тәуекелді төмендету мүмкіндігін қарастыруға кеңес береді.
NCCN ұсынымдары
Екінші онжылдан кейін сүт безі қатерлі ісігінің қаупі елеулі түрде арта түсетінін ескере отырып, екі жақты мастэктомияны 20 жастан бастап қарау керек деп есептейді. Сүт безі қатерлі ісігінің жылдық қаупі 40-45 жас аралығындағы шыңдармен төмендейді, содан кейін екі жақты мастектомия 60 жастан асқан әйелдерге пайдалы болмайды.
- 18 жастан бастап мезгілдік, дәйекті кеудеге өзіндік емтихандағы сүт безі туралы хабардар болу.
- Клиникалық емтихандық емтихан, әр 6-12 ай сайын, 20 жастан басталады
- 20-29 жастағы жыл сайын, Контрасты бар жыл сайын ЕРТ экрандау
- 30-75 жастағы жыл сайын, Томосинтезді ескере отырып, Контрасты және маммограммамен бірге жыл сайынғы ЕРТ экрандау
- Жасы> 75 жыл, басшылықты жеке негізде қарастыру қажет.
- Сүт безі қатерлі ісігіне шалдыққан және екі жақты мастектомиясы жоқ емделушілерге арналған TP53 мутациясы бар емделушілер үшін жыл сайынғы скрининг ЕРТ және маммограмма жоғарыда сипатталғандай жалғастырылуы керек.
- Мастэктомияның қауіпті төмендету нұсқасы талқыланғанда, қорғаныш дәрежесі, жас ерекшелігі қатерлі ісігінің қатерінің дәрежесі, қалпына келтіру нұсқалары және басқа қатерлі ісік ауруларының бәсекелес қаупі туралы кеңес болуы керек. Мұндай пікірталастарға қауіпті азайтатын мастэктомияға жататын психоәлеуметтік, әлеуметтік және өмір сапасының аспектілерін қосу керек.
Басқа қатерлі ісік ауруларымен күресу
NCCN ұсынымдары
- 6 айдан 12 айға дейінгі кезеңде сирек кездесетін қатерлі ісікке шалдыққандарға және екінші рет қатерлі ісік ауруларына шалдығудың жоғары көрсеткіші бар неврологиялық тексеруден тұратын кешенді физикалық емтихан.
- Колоноскопия және жоғарғы эндоскопия 25 жастан бастап немесе 2-5 жылда, отбасында ерте анықталған колонның қатерлі ісігінен 5 жыл бұрын (қайсысы бірінші болып).
- 18 жастан бастап жыл сайынғы дерматологиялық тексеру.
- Жыл сайынғы бүкіл дене MRI
- Жыл сайынғы МРТ-ны бүкіл дене MRI немесе бөлек емтихан ретінде жасалуы мүмкін.
Скринингтің басқа түрлері және қадағалау
15 адамнан үш адамның ішінде ісік ауруларын анықтайтын LFS бар ересектерде позитрондық эмиссия томографиясы (FDG-PET) / CT протоколы сынау. Бұл PET-CT сканері, белгілі бір ісіктерді табу үшін керемет болса да, сәулелену әсерін арттырады, сондықтан бұл сканерлеу әдісі тоқтатылды және TP53 зиянды нұсқалары бар ересектерге арналған толық дене MRI-ге ауысты.
Бірнеше зерттеу тобы интенсивті скринингтік бағдарламаны, соның ішінде жедел дененің барлық МРТ, бас миы, ультрадыбыстық зерттеу және бүйрек үсті кортикалы функциясының зертханалық сынақтарын қолдануды бастады. Бақылаудың бұл түрі бағдарлама кез-келген симптомдар болмай тұрып, ісіктерді анықтау арқылы LFS-мен өмір сүруді жақсартады, бірақ бұл әдіс ересектер мен балаларға арналған LFS-мен жұмыс істейтінін көрсету үшін көбірек зерттеулер жүргізу қажет.
LFS бар адамдарға онкологиялық қадағалауға қатысты көзқарастары туралы сұрақ қойылды және ең алдымен ерте сатысында ісіктерді анықтау үшін бақылаудың құндылығына сенеді. Олар сондай-ақ тұрақты бақылау бағдарламасына қатысумен байланысты бақылау мен қауіпсіздік сезімін де білдірді
TP53 мутациясы үшін балаларды тестілеу
Балалар мен жасөспірімдерді LFS-нің ерекше мутациялары үшін сынақтан өткізуге болады, бірақ ықтимал тәуекелдер, артықшылықтар және шектеулер туралы, оның ішінде дәлелденген қадағалаудың немесе алдын алу стратегиясының жоқтығы және стигматизация мен кемсітушілік туралы алаңдаушылықтар туралы алаңдаушылық тудырды.
TP53 патогенді нұсқалары үшін 18 жастан кіші жастағы адамдарды тестілеуден кейінгі және тестілеуден өткен ақпараттар мен консультацияларды қамтамасыз ететін бағдарлама шеңберінде жүргізу ұсынылады.
> Көздер:
> Ballinger ML, Best A, Mai PL және т.б. Ли-Фраумени синдромында жалпы дененің магнитті-резонанстық көріністері арқылы негізгі бақылау: мета-талдау (2017 жылғы 3 тамызда онлайнда жарияланған). JAMA Oncol.
> Correa H. Li-Fraumeni синдромы. J Pediatr Genet. 2016; 5 (2): 84-88.
> Katherine Schon және Marc Tischowitz. Сүт безі қатерлі ісігінің гормоны мутацияларының клиникалық зардаптары: TP53. Сүт безі қатерлі ісігін емдеу. 2018; 167 (2): 417-423.
> Mai PL, Best AF, Peters JA және т.б. NCI LFS когортындағы TP53 мутациялық тасымалдаушылар арасында алғашқы және кейінгі рак аурулар. Рагы . 2016; 122 (23): 3673-3681.
> NCCN клиникалық практикасының онкология бойынша әдістемесі 1.2018 - 2017 жылғы 3 қазан: Генетикалық / отбасылық тәуекелді бағалау: кеуде және уылдырық. NCCN клиникалық практикасы бойынша нұсқаулық: http://www.nccn.org/professionals/physician_gls/pdf/genetics_screening.pdf.
> Tinat J, Bougeard G, Baert-Desurmont S және т.б. 2009 жылғы Li Fraumeni синдромына арналған Chompret критерийлерінің нұсқасы . J Clin Oncol. 2009 ж. 27 (26): е108-9.