PCSK9 ингибиторлары уәде беріп отыр, бірақ бізге көп ақпарат қажет
Антихолестеринді дәрі-дәрмектің жаңа класы - PCSK9 ингибиторы - кардиологиялық қоғамдастықта көптеген жаңылыстарды тудырады және түрлі есептерде бұл жаңа дәрілер статиндерді қабылдауда қиындық тудыратын науқастар үшін керемет балама болуы мүмкін деп есептейді. Алғашқы екі PCSK9 ингибиторы - Repatha (evolucumab) және Praluent (alirocumab) - 2015 жылы пайдалану үшін бекітілген.
PCSK9 ингибиторы препараттары шынымен холестеринді төмендетуде үлкен серпіліс болуы мүмкін.
Алайда, олардың ұзақ мерзімді қауіпсіздігі мен тиімділігі әлі толық орнатылмаған. Бұл және олардың өте қымбат бағасы дәрігерлердің бүгінгі күні клиникалық медицинада өздерінің орынды екеніне күмәндануда.
PCSK9 ингибиторлары қалай жұмыс істейді?
Бұл препараттар бауырдағы «проприцеин инвазази субтилисин / кексин 9» (PCSK9) деп аталатын холестеринді реттегішті тежейді. Бауыр клеткаларының беткіші LDL-нің LDL бөлшектерін ( LDL холестеролы бар ) байланыстыратын LDL рецепторларынан тұрады және оларды қаннан шығарады. LDL бөлшектері мен LDL рецепторлары да LDL бөліктері бөлініп кеткен бауыр клеткаларына ауыстырылады. LDL рецепторлары бауыр жасушаларының бетіне қайта оралады, онда олар LDL бөлшектерін «тұзақ» алады.
PCSK9 - бұл LDL рецепторларымен байланысатын реттеуші ақуыз. PCSK9 байланысқан LDL рецепторлары ұяшық бетіне қайта оралмайды, бірақ оның орнына жасушаның ішіне бөлінеді.
Сондықтан PCSK9 бауырдың LDL холестеринді қаннан шығару мүмкіндігін шектейді. PCSK9-ті тежеп, бұл жаңа препараттар бауырдың LDL холестеринді кетіру қабілетін жақсартады және LDL қан деңгейін төмендетеді.
PCSK9 ингибиторы жоғары дозада статин терапиясына қосылса, LDL холестерин деңгейлері үнемі 50 мг / дл-ден төмен, жиі 25 мг / дл немесе одан кем.
PCSK9 ингибиторлары
PCSK9 нормативтік ақуызы 2000-шы жылдардың басында табылғанда, ғалымдар бұл ақуызды ингибирлендіру LDL холестерин деңгейінің айтарлықтай төмендеуіне әкелуі керек екенін бірден байқады. Дәрі-дәрмектер компаниялары PCSK9 ингибиторларын дамыту үшін жарысқа кірісті.
Бұл препараттардың екеуі клиникалық сынақтарда әзірленді және сыналды: evolucumab (Repatha, Amgen әзірлеген) және alirocumab (Pricuent, Sanofi және Regeneron әзірлеген). Бұл препараттардың екеуі де тек PCSK9-ға әсер ету үшін жасалған және (теориялық тұрғыдан, кем дегенде) еш жерде еш жерде жоқ моноклоналды антиденелер болып табылады. Олар тері астына инъекция арқылы басқарылады (инсулин терапиясы сияқты) және айына бір немесе екі рет беріледі.
PCSK9 ингибиторлары бар клиникалық зерттеулер
Ерте клиникалық сынақтар эволюция (OSler сынақтары) және осы жаңа препараттардың қауіпсіздігі мен төзімділігін бағалауға арналған Alirocumab (ODYSSEY сынақтары) көмегімен өткізілді.
Бұл сынақтарда холестерин деңгейлері 4500-ден астам пациенттерді осы дәрі-дәрмектерді емдеу қиынға соқты. Науқастар PCSK9 ингибиторларын немесе статин препаратын немесе статинді дәрі-дәрмекті қабылдау үшін рандомизацияланған. Ешбір пациент тек PCSK9 ингибиторымен ғана емделетінін ескеріңіз.
Барлық қатысушыларға статиналар берілді.
Барлық осы сынақтардың нәтижелері ұқсас болды - PCSK9 ингибиторын қабылдаған пациенттерде LDL холестеролы тек бір статинмен емделген бақылау тобымен салыстырғанда шамамен 60 пайызға азайған. Бұл ерте сынақтар жүрек-қан тамырлары нәтижелерінің жақсаруын өлшеу үшін арнайы әзірленген жоқ, бірақ PCSK9 ингибиторларын алу үшін рандомизирленген адамдардың нәтижесі перспективалы болды.
2016 жылдың соңында ГЛАГОВ зерттеуі көрсеткендей, 968 адамда эволюциямен немесе статинмен немесе статинмен емделу үшін рандомизацияланған коронарлық артерия ауруы бар адамдар эволюциялық құжатты алған орта есеппен 1 пайызға төмендеген олардың атеросклеротические бляшки - өте қолайлы нәтиже.
FOURIER сынағының PCSK9 ингибиторы клиникалық нәтижелерін бағалауға арналған бірінші үлкен сынақ 2017 жылдың басында жарияланды. Бұл үлкен зерттеу CAD-мен 27 000-нан астам адамға қатысты болды және оларды қайтадан эволюция және статинді тек статинге қарсы алу үшін рандомизацияланған. 22 айдың орташа уақытынан кейін эволюция тобындағы клиникалық нәтижелер статистикалық тұрғыдан едәуір жақсарды, бірақ тек қарапайым деңгейде. Атап айтқанда, жүрек соғысының қаупі 1,5 пайызға, инвазивті медициналық терапияның 1,5 пайызға, инсультация қаупі 0,4 пайызға төмендеген. Өлім-жітім айтарлықтай азайды. Клиникалық жәрдемнің шамасы ұзақ уақытқа созылатын уақыттарда жақсарады, бірақ дәлелдеу үшін бірнеше жыл қажет болады.
PCSK9 ингибиторлары бар жанама әсерлер
PCSK9 ингибиторлары бар клиникалық зерттеулерде, пациенттердің көпшілігінде кем дегенде жанама әсерлер, негізінен, инъекция орнында тері реакциясы болды, бірақ жағымсыз реакцияларда бұлшықет ауыруы ( статиндердің бұлшық ет жанама әсерлеріне ұқсас) және нейрокогнитивтік мәселелер (атап айтқанда, амнезия және жадтың құнсыздануы). Алғашқы зерттеулерде бұл соңғы жағымсыз әсер PCSK9 ингибиторына рандомизацияланған пациенттердің шамамен 1 пайызында байқалды.
Когнитивтік мәселелердің төмендеуі, кейбір жағдайларда, кейбір ескерту туларын көтерді. FOURIER сынағының кіші зерттеуінде, статинді алған адамдарға қарағанда, эволюкапабты және статинді алатын адамдар арасында когнитивті функцияда елеулі айырмашылықтар болмады. Дегенмен, мәселе ұзақ уақыт бойы холестериннің деңгейінің өте төмен деңгейге дейін жоғарылауын когнитивті төмендеу қаупін арттыруы мүмкін. Тағы да, бұл маңызды мәселе бойынша жақсы жұмыс істеу үшін ұзақ мерзімді жоспарлау қажет.
Перспективада PCSK9 тежегіштері
PCSK9 ингибиторлары шынымен холестеринді емдеуде және жүрек-қан тамырларының қауіп-қатерін азайтуда маңызды серпіліс болуы мүмкін. Дегенмен, көптеген кардиологтардың ынта-жігеріне қарамастан, біз бәрібір перспективада тұрмыз.
Біріншіден , осы жаңа дәрі-дәрмектермен жүрек-қан тамырларының нәтижелері айтарлықтай жақсарады (салыстырмалы түрде қысқа мерзімді зерттеулерде), жақсару шамасы әлі күнге дейін өте үлкен емес. Осы препараттардың қаншалықты пайдасы бар екенін және, атап айтқанда, олар ұзақ мерзімді өлім-жітімнің пайдасын қамтамасыз ететініне көз жеткізу үшін ұзақ мерзімді қадағалау қажет болады.
Екіншіден , барлық заманауи «дизайнерлік препараттар» сияқты (арнайы молекулярлық мақсатқа арналған препараттар) PCSK9 ингибиторлары өте қымбат. Оларды пайдалану, ең болмағанда алғашқы жылдарда, өте жоғары тәуекелге ұшыраған адамдармен шектеледі және олардың қатерлі болуы статинамен, мысалы, отбасылық гиперхолестеринемиямен ауыратын адамдармен шектелмейді .
Үшіншіден , бұл препараттар статин терапиясының алмастырушысы ретінде айтылып жатқанда, қазіргі кездегі клиникалық сынақтар статиндердің орнына емес, статиндермен қатар қолданылғанын мұқият қадағалауымыз керек. Осылайша, бізде нақты статин алмастырғыштар болуы мүмкін екендігі туралы бізге ешқандай клиникалық деректер жоқ.
Төртіншіден , PCSK9 препараттарының қауіпсіздік профилі әлі күнге дейін перспективалы болып көрінсе, ашық сұрақтар қойылады; атап айтқанда, ұзақ уақытқа ультра төмен деңгейдегі жүргізу холестеринінің кем дегенде ішінара кері әсер ететіндігіне, әсіресе когнитивтік функцияға қатысты болуы мүмкін.
> Көздер:
> Nicholls SJ, Puri R, Anderson T және т.б. Эволюкаптың статинмен емделген науқастардағы коронарлық аурудың дамуына әсері. ГЛАГОВ рандомизирленген клиникалық сынақ. JAMA 2016. DOI: 10.1001 / jama.2016.16951
> Robinson JG, Farnier M, Krempf M және т.б. Липидтерді және жүрек-қан тамырлары оқиғаларын азайтудағы Alirocumabтің тиімділігі және қауіпсіздігі. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa501031.
> Sabatine MS, Giugliano RP, Keech AC және т.б. Жүрек-тамыр аурулары бар науқастардағы эволюция және клиникалық нәтижелер. N Engl J Med 2017; DOI: 10.1056 / NEJMoa1615664.
> Sabatine MS, Guigliano RP, Wiviott SD, et al. Липидтерді және жүрек-қан тамырлары оқиғаларын азайтудағы эволюцияның тиімділігі және қауіпсіздігі. N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJMoa1500858.
> Stone NJ, Lloyd-Jones DM. LDL холестеринді төмендету жақсы, бірақ қалай және кімде? N Engl J Med 2015; DOI: 10.1056 / NEJM1502192.