Сіздің денеңіздің әр түрлі ақ қан клеткалары бар. Бір түрі, лимфоцит , екі негізгі түрге келеді: B-жасушасы және Т-жасушасы. Бұл жерде, онкологиялық ауруларды емдеу контексінде, біз негізінен екінші типке, Т-клеткасына қатыстық.
Сонымен, химиялық антиген рецепторы (CAR) T-жасуша терапиясы дегеніміз не? Қысқаша айтқанда, бұл генетикалық түрде өзіңіздің Т-клеткаларыңызды онкологиялық ауруларды тану және оларға шабуылдау үшін жақсы бағдарлама жасайтын заманауи терапия.
Бұл иммунотерапияның көптеген түрлерінің бірі . Егер сіз осы терапияның артында биотехнологияға қызығушылық танытсаңыз, CAR T-жасушалық терапиясының бұл перспективаны қалай ұсынатынын түсіндіріңіз.
Мұнда Т-клеткалар арқылы жұмыс жасайтын «тірі терапия» және басқа да ұқсас ем-шаралар - бұл сіздің «иммундық жүйедегі сарбаздар» - ісік жасушаларын мойындап, шабуыл жасау арқылы онкологиялық аурумен күресу. Сіздің денеңіздің Т-клеткаларын қолданатын онкологиялық аурулардың алдын-ала мақұлданғанын және басқалардың жақын арада ұстануы күтілуде.
Иммундық негізделген емдеу әдісін қолдану
Сіздің денеңіздің иммундық жүйесімен қатерлі ісікпен күресуге талпыну мүлдем жаңа емес. Шындығында, FDA мақұлдауын алған сияқты: терапияның мысалдары (T-жасушалық әрекетке назар аудару) бар: мысалы, sipuleucel-T, ipilimumab және blinatumomab.
Емдеу | Рагы түрі | Иммундық жүйенің әрекеті |
Sipuleucel-T (Provenge) | Простата қатерлі ісігінің дамуының кейбір түрлері |
|
Ipilimumab (Yervoy) | Қатерлі меланоманың тері ісігінің қатерлі ісіктері |
|
Блинатумомаб (Блинцто) | Ересектер мен балаларда рентген немесе өрескел B-клеткалық преднизарлы өткір лимфобластикалық лейкемия (ALL) |
|
Олардың бірі, sipuleucel-T, CAR т-клеткалық терапия сияқты өте көп естіледі, себебі ол сізден қаннан жеке жиналып, содан кейін зертханаға өңделетін иммундық жасушаларды пайдаланады; олар белсендірілген және ісік жасушаларына неғұрлым жауапты болу үшін жасалған, содан соң қанға кері әсерін тигізеді.
Алайда Sipuleucel-T иммундық жасушалар ісік жасушаларына жауап беру үшін гендік түрде манипуляцияланудан гөрі, иммундық жасушалардың жауап беруі үшін үйреніп жатқандықтан, «автологтық вакцина» немесе «жасушалық иммунотерапия» деп аталады .
Иммундық бақылау пульті ингибиторлары ipilimumab (жоғарыда) иммундық жүйенің иммундық қорғанысын ракпен күресу үшін иммундық жүйеде иммундық жүйенің «тежегіштерді қолдану» немесе «газ педалін ұрлау» механизмдерімен жұмыс істейді. Ipilimumab - бұл осы жолмен жұмыс істейтін дәрі-дәрмектердің бір ғана мысалы. Иммундық бақылау-өткізу пунктінің ингибиторының тағы бір мысалы - P-1 деп аталатын Т-жасушалары үшін «қосқышты» орнататын пембрлизюмаб (Keytruda).
CAR-T жасушалық терапиялары: шынайы «тірі препараттар»
Алайда, CAR-T жасушалық терапиялары, әрине, өзінің жеке ерекшеліктері. Т-жасушалары сіздің денеңізден шығарылып, ісік жасушаларын жақсы тану және өлтіру үшін генетикалық түрде бағдарламаланып, тірі терапия ретінде қайтадан енгізіледі. Жасушалар 21 күнге дейін жетілдірілген және оларды өсіре алады, сосын олар қанға кері ағызылады.
CAR T-жасушалы терапия - басқа емдеуді бастамас бұрын қолданылатын терапия түрі емес, кем дегенде, қазіргі кезде емес. Бұл жаңа емдеу, әдеттегі кезеңде аурудың, хирургияны, химиотерапияны және радиациялық терапияны қоса алғанда, дәстүрлі қатерлі ісік аурулары бар емделушілер үшін жиі шектеулі тиімділік ұсынатын сәтсіздіктен туындайды.
Сонымен, CAR-T клетка терапиялары клиникалық зерттеулерге қатысқан емделушілерге ғана қол жетімді болды, өйткені емдеу АҚШ-та тергеу болып саналады, бірақ бұл тез арада өзгеруі мүмкін. CAR-T жасушалық емдеу 2017-2018 жылдардағы клиникалық зерттеулерден тыс FDA мақұлдаған және қол жетімді болуы мүмкін.
Клиникалық дамып келе жатқан кейбір ірі кандидаттардың қысқаша тізімі төменде келтірілген.
CTL019 (tisagenlecleucel) авторы Novartis
CTL019 - CD19-ға тән химиялық антиген рецепторы (CAR) негізіндегі T-жасушалық терапия.
Алдыңғы сөйлемді ашып, бастайық: CD19 - B-жасушалары деп аталатын белгілі иммундық жасушалардағы молекула және бұл клеткалар лейкемия мен лимфоманың белгілі бір түрлерінің көзі бола алады.
CTL019-нің бір дозасы ұзақ емдеуге әкеліп соқтырды, және емделушілердің көптеген емделушілеріне емдеу мүмкіндіктері шыққан көптеген емделушілерді емдеуге болады.
Міне, CTL019 қазіргі уақытта қарастырылатын аурулардың төмендеуі:
- CTL019 рециркуляцияланған / рефрацирленген диффузиялық үлкен B-жасушалық лимфомасы (DLBCL) бар ересек емделушілерді емдеу үшін FDA Threat Therapy таңбасын алды. (Лимфомалар әдетте екі негізгі топқа бөлінеді: Ходжкин және Ходжкин емес, Ходжкин емес лимфоманың ең көп тараған түрі - DLBCL).
- CTL019 B-жасушалы жедел лимфобластикалық лейкозбен (ALL) бар рецидивті немесе отқа төзімді педиатриялық және жас ересек емделушілерді емдеу үшін мақұлданды.
CTL019 FDA-ның онкологиялық дəрі-дəрмектер жөніндегі консультативтік комитетінің мақұлдауына бірауыздан (10-0) дауыс берді, бұл оның түпкілікті мақұлдауына перспективалы болып көрінетінін білдіреді. Novartis CTL019 педиатриялық және жас ересек емделушілерде рецирленген немесе рефрацирленген B-жасушалық ALL емдеуге арналған. Лейкемия - бұл бала кезіндегі бір рак ауруы, ал БАР - ең таралған формасы, ол балалық шақтағы қатерлі ісік ауруларының шамамен 25 пайызын құрайды. ALL-ның әртүрлі түрлері, соның ішінде B-жасушалары ALL және T-cell ALL, ал ішкі түрлерде өз болжамдарын жүзеге асыра алады.
Қазіргі уақытта CTL019 басым шолуда және уақтылы бекіту оны бірінші CAR-T жасушалық терапиясын қол жетімді етеді. CAR T-клеткалық емдеу лейкемия стандартты күтімге жауап бермейтін балалар мен жастар санының аз болуына қол жетімді болады. Бұл науқастарда әдетте нашар болжам бар, алайда ондай елдерде терапияның негізгі сынақтарында науқастардың 83 пайызы ремиссияға ауысты. Бір жылдан кейін, үштен екісі солай қалды.
Себебі емдеу лейкемиялық B-клеткаларын ғана емес, сонымен қатар сау, ұрықтандыруға қарсы алуандарды бұзады, науқастар оларды инфекциядан қорғау үшін емдеуге мұқтаж. Олар қорғаныс шарасы ретінде бірнеше ай сайын иммундық глобулиндердің инфузиясын алады.
Ең көп тараған жанама әсерлердің бірі деп аталады, бұл цитокин шығаратын синдром болып табылады, ол жоғары температура мен тұмауға ұқсайтын симптомдардың пайда болуына алып келеді, кейбір жағдайларда олар пациенттің реанимациялық күтіміне байланысты қауіпті болуы мүмкін. Екінші негізгі түйткіл - нейротоксичность, бұл уақытша шатасуға немесе ықтимал өлімге әкелетін ми шабуына әкелуі мүмкін.
Пациенттердің қауіпсіздігін қамтамасыз етуге тырысу үшін, Novartis тән өнім шығаруды жоспарламайды, есірткі мүмкіндігінше кең және агрессивті түрде итереді. Компания орнына емдеуді басқару үшін 30-35 медициналық орталықты тағайындайды. Олардың көпшілігі клиникалық сынаққа қатысып, барлығы үлкен жаттығуларға ие болды.
Kite Pharma компаниясының Axicabtagene Ciloleucel
Калифорния штатындағы Санта-Моника қаласында орналасқан Kite Pharma компаниясы CAR және T-cell рецепторларына арналған жасушалық емдеуге бағытталған. Kite қазіргі кезде ағып тұрған агрессивті Non-Hodgkin лимфомасы (НХЛ) бар науқастарды емдеу үшін АҚШ-та басымдыққа ие болған, омыртқа таблеткалар деп аталатын CAR T-жасушалық терапияны дамытады. Отқа төзімді агрессивті НХЛ-мен ауыратын науқастар алты айдан бері өмір сүрудің 50 пайыздық мүмкіндігімен ауыр болжам жасайды. Бұл осы науқастарға шұғыл медициналық көмек қажет екендігін көрсетеді.
CTL019 сияқты, axicabtagene ciloleucel сондай-ақ B-жасуша лимфомалары мен лейкемиялары жасуша бетінде көрсетілген ақуызды CD19 антигеніне қарсы бағытталған. Науқас Т-клеткалары антигенді CD19-ге қарсы химиялық антиген рецепторларын (CAR) білдіруге арналған.
Дәрілік препаратты әзірлеу және бекіту процесінде, axicabtagene ciloleucel CTL019-ға ұқсас профилі бар, бұл B-жасушасы шыққан қатерлі ісіктерге назар аударады, бірақ В-клеткасы ALL клиникалық дамуының бөлігі емес сияқты Бұл жолы.
Төменде қазіргі кезде аксиомагниттік цилолезел қарастырылған аурулардың төмендеуі байқалады:
- Axicabtagene ciloleucel АҚШ-тың FDA және Priority Medicines (PRIME) нормативтік қолдауымен диффузиялық ірі B-жасушалық лимфомасы (DLBCL), трансформацияланған фолликулярлық лимфома (TFL) және бастапқы медицинадағы B-жасушалық лимфомасы (PMBCL) үшін Прогрессивті терапияны тағайындау мәртебесіне ие болды. ЕО-да DLBCL.
FDA-ның Секретарлы терапия ретінде қабылдауы 82% (p <0.0001) болған омсикабтагенді цилолейкельді бір инфузиядан кейін жазылған объективті жауап беру жылдамдығының (ОРР) негізгі түпкілікті нүктесіне жауап беретін ZUMA-1 Phase 2 сынағынан алынған деректермен расталады. Орташа 8,7 айлық қадағалау кезінде науқастардың 44 пайызы жауапқа тартылды, оның ішінде 39 пайыз емделушілер толық жауап берді.
Жалпы қолайсыз оқиғалар инфекциямен күресетін және қанның пайда болуына көмектесетін сау клеткалардың сарқылуын қамтиды. CTL019 сияқты, ең көп тараған жанама әсерлердің бірі деп аталады, бұл цитокин шығаратын синдром болып табылады, бұл жоғары температура мен тұмауға ұқсас симптомдардың пайда болуына әкеледі, бұл кейбір жағдайларда науқастың қарқынды терапиямен аяқталуына қауіпті болуы мүмкін. Энцефалопатия уақытша шатасуға немесе ықтимал өлімге әкелетін ми шабуына әкелуі мүмкін. Тіркеу іс-шарасы барысында аурудың прогрессиясына байланысты емес үш оқиға орын алды, олардың екеуі оксикабтагенді целолезелге қатысты болды. Тағы да, осы препараттардың клиникалық дамуы сақтықпен жалғасады деп күтілуде.
GoCAR-T, Bellicum Pharmaceuticals компаниясының қатты дүниеге келген кандидаты
Техаста орналасқан Bellicum Pharmaceuticals, Inc. компаниясы, BPX-601 (GoCAR-T кандидаты, тиімділігі жақсарту үшін меншікті iMC активтендіру қосқышымен бірге әзірленген қатты ісіктер үшін), BPX-701 (жоғары -Сафиндік ТРК кандидаты, Қауіпсіздіктің CaspaCIDe коммутаторымен бірге дайындалған қатты ісіктер үшін , I кезең).
Міне, бәрі нені білдіреді? Негізінен, бұл топ CAR T-cell технологиясын өңдеуде, ол клиникаға Т-жасушалық реакцияны бақылауға мүмкіндік береді. GoCAR-T жасушалары тек рак клеткаларының екеуіне де, сондай- ақ римидукид деп аталатын агентке де әсер еткенде толықтай белсендірілуге арналған. Осылайша, ең дұрысы клиникалық дәрігер Римидуцидті қолдану кестесін түзетіп, CAR-T клеткаларының жандану дәрежесін бақылай алады, бірақ клеткалық өлім әлі де ісікке тәуелді болады.
Басқа үміткерлер
Juno қазір CD19-ға бағытталған CAR-T ұялы өнімінің JCAR017-ға шоғырланған компания. Джуно JCAR017-ді нарықта NHL-ға 2018 жылдың басында алуды көздеп отыр. Компания бұл әрекетте Celgene-мен серіктестік жасайды.
ZIOPHARM Онкологияда CD19-ға тән өнім бар және рецидивті / отқа төзімді өткір миелоидтық лейкемия (АМЛ) үшін CD33 арнайы CAR T-жасушалы терапияда жұмыс істейді. NantKwest - онкологиялық ауруларды, жұқпалы ауруларды және қабыну ауруларын емдеу үшін табиғи өлтірушінің (NK) жасушаларын пайдалануға бағытталған иммунотерапия компаниясы.
Компанияның NK жасушалы платформасы жасушаның ісікке немесе жұқтырған жасушаларға қарсы әрекетінің үш түрлі режимі арқылы белсендірілген NK жасушалары (ANK) арқылы тікелей өлтіру арқылы өлімді тудыруға арналған; антидене арқылы өлтірілу хаНК-ны қолданып, ТНК-ді қолдану арқылы мақсатты активтендірілген өлтіру.
Сөзден шыққан сөз
CAR-T жасушалық терапиясының ерте нәтижелерінің кейбіреулері бұрын-соңды мұндай нұсқа болмаған науқастардың топтарына жаңа терапияларды ұсынатын өте қызықты болды. Сонымен қатар, бұл емделулерді ең аз мөлшерде уыттылықпен тиімдірек ету үшін ақаулықтарды жоюға болады.
Зерттеушілер бұл емдеуде қолданылатын иммундық жауап туралы, сондай-ақ мақсатты қатерлі іс-әрекеттерге әсер етуі мүмкін болғандықтан, тәуекелдер мен пайдалардың айқын көрінісі пайда болуы керек.
> Көздер:
Wang M, Yin B, Wang HY, Wang РФ. Т-жасушалық рак иммунотерапиясының қазіргі жетістіктері. Иммунотерапия . 2014 ж. 6 (12): 1265-1278.
> Bhoj VG, Arhontoulis D, Wertheim G және т.б. CD19-бағытталған CAR T-жасушалы терапиясына жауап беретін адамдарда ұзақ өмір сүрген плазма жасушаларының және гуморальдық иммунитеттің тұрақтылығы. Қан. 2016; 128 (3): 360-370.
> Kite АҚШ-та Азық-түлік және дәрі-дәрмектерді басқарудың басымдықты шолуын алады. http://ir.kitepharma.com/releasedetail.cfm?releaseid=1028075 Қолжетімді шілде 2017.
> Morris EC, Stauss HJ. Гематологиялық қатерлі ісікке арналған Т-жасушалық рецепторлық ген терапиясын оңтайландыру. Қан . 2016; 127 (26): 3305-3311.
> Park JH, Geyer MB, Brentjens RJ. Гематологиялық қатерлі ісіктерге арналған CD19-мақсатты CAR T-жасушалық терапия: қазіргі таңда клиникалық нәтижелерді түсіндіру. Қан . 2016; 127 (26): 3312-3320.