JAK ингибиторлары биологиялық препараттар ретінде жіктеледі ме?
JAK (Janus kinase) ингибиторлары - ревматоидті артрит емдеу үшін қолданылатын дәрілік заттардың санаты. Бірінші JAK ингибиторы, Хелжанз (tofacitinib цитрат) FDA 2012 жылдың 6 қарашасында мақұлданған. Басқалары даму үстінде. JAK ингибиторының эволюциясы ревматоидты артритке емдеу ретінде иммунология мен молекулярлық биологиядағы жетістіктерге жетіп, биологиялық препараттардың дамуына әкелді.
Иммундық жүйеде және Ревматоидті артрит кезінде JAK ингибиторларының рөлін зерттейік.
Цитокиндер түсіндіріледі
Ревматоидті артритпен (және басқа да қабыну аурулары) көптеген адамдар медициналық терминмен, цитокиндермен , бірінші биологиялық препараттың алдында Enbrel (etanercept) бұрын 1998 жылы бекітілген болуы мүмкін. Биологиялық препараттардың қалай жұмыс істейтінін түсіну үшін пациенттер апатқа ұшырады иммунологиядағы курс.
Пациенттер цитокиндердің клеткалар шығаратын протеиндер екенін және қабыну реакцияларын реттеуге қатысқандығын білді. Цитокиндер ағзаның ауру мен инфекцияға қарсы әрекет етуін реттейтін иммундық жүйенің жасушаларымен өзара әрекеттеседі және ағзадағы қалыпты жасушалық процестерге араласады. Цитокиндер сондай-ақ аутоиммундық жауаптармен айналысады. Цитокиндердің бірнеше түрі бар.
Биологиялық препараттар цитокин функциясына кедергі жасау үшін (мысалы, TNF (ісік некрозының коэффициенті) және бірнеше интерлейкиндердің (IL-1, IL-6, IL-17, IL-12/23) ингибирлеу немесе блоктау үшін Т-жасушаны белсендіру үшін қажетті екінші сигнал және B-жасушаларын пайдалану үшін қажет .
Әртүрлі биологиялық препараттар иммундық жүйеде әртүрлі мақсаттарға ие болғанымен, мақсат - бірдей - ревматикалық ауруды бақылайтын пренфлотикалық молекулаларды ылғалдандыру.
Ревматоидті артритке арналған шағын молекулалық дәрі-дәрмектер
JAK ингибиторы биологиялық препарат ретінде жіктелмейді. Оның орнына ол DMARD кішкентай молекуласы (ревматикалық препаратты ауруды өзгерткен) ретінде жіктеледі.
JAK ингибиторының мақсаты - бұл ревматоидты артритпен байланысты қабыну процесінде маңызды рөлге ие жасушаларда орналасқан сигнал жолы болып табылатын JAK жолы. Атап айтқанда, JAKs (Janus kinases) - көптеген цитокиндік рецепторлардан жасушалардың ядросына сигналдарды жіберетін жасушалық ферменттер (яғни, цитоплазмалық ақуыз тирозин киназдары).
Хабарлағандай, адам киноменінде 500-ден астам киназалар бар және олар сегіз отбасына бөлінеді. JAKs тирозиндік ақуыз киназының отбасында, яғни 90 адамнан тұратын отбасы бар. Janus kinase (JAK) отбасы TYK2, JAK1, JAK2 және JAK3 қамтиды.
Зерттеушілер JAK-дың цитокиндік сигнализацияда маңызды роль атқарғанын түсінген соң, олар клиникалық зерттеулердің басым бөлігіне айналды. Tofacitinib ревматоидті артритке клиникалық сынақтан өткен және мақұлданған бірінші JAK ингибиторы болды. Pfizer, Inc. компаниясымен өндірілетін Tofacitinib, JAK3 және JAK1 және JAK2-ні кем дәрежеде тежейді. Tofacitinib TYK2-ке айтарлықтай әсер етпейді.
Tofacitinib - Ревматоидты артритке арналған бірінші JAK ингибиторы мақұлданды
Tofacitinib (бренд Xeljanz) жеткіліксіз жауап немесе метотексацияға төзбеушілікке ұшыраған орташа дәрежелі ауыр белсенді ревматоидті артритпен емдеу ретінде бекітілді.
Хелжанз - күніне екі рет қабылданатын 5 мг таблетка ретінде қол жетімді ауызша дәрі. Оны азық-түлікпен немесе азық-түліксіз қабылдауға болады. Сондай-ақ, Xeljanz-XR (ұзартылған шығарылым) деп аталатын күніне бір рет 11 мг доза бар. Хелжанзды бір ғана қабылдауға болады (яғни, монотерапия ретінде пайдаланылады) немесе оны метотрексат немесе басқа да биологиялық емес DMARD-лармен біріктіруге болады. Хелжанзды биологиялық препараттармен бірге қолдануға болмайды.
JAK Inhibitor Drugs қауіпсіздігі
Қауіпсіздік Хеленжан (tofacitinib) бойынша бағаланғандықтан, зерттеушілер оны биологиялық препараттармен салыстыруға болатын деп қорытындылады. Бауыр қызметінің функционалдық сынақтарымен әлеуетті ауытқулар және нейтропения (нейтрофилдердің төмен деңгейі, ақ қан клеткасының түрі), гиперлипидемия (қандағы жоғары липидтер немесе майлар), сондай-ақ жоғары деңгейдегі креатинин қолдануға тыйым салынады.
Қара ескерту туралы ескерту талап етілді, бұл жағымсыз әсерлер туралы ескерту үшін tofacitinib бекіту және таңбалау.
Baricitinib
Baricitinib FDA 2016 жылдың қаңтарында FDA-ға NDA (Жаңа есірткіге қарсы бағдарлама) ұсынатын екінші JAK ингибиторы болды. FDA Baricitinib-ге шолу кезеңін дәрілік препарат, Lily және Incyte ұсынған қосымша деректерді қарауға мүмкіндік беру үшін ұзартты. Қосымша деректер FDA Ақпараттық сұрауына жауап ретінде берілген. Қосымша ақпарат түпнұсқалы NDA негізгі түзетулер ретінде қарастырылады және шолу кезеңіне 3 ай қосады.
2016 жылдың желтоқсанында Еуропалық Дәрілік заттарды Агенттік Адамдарға арналған дәрілік заттар жөніндегі комитеті (CHMP) Olumitan (baricitinib) үшін Еуропалық Одақта (ЕО) маркетингтік рұқсат беруді ұсынды. Baricitinib емдеуге орташа немесе ауыр белсенді ревматоидты артритпен емделуге ұсынылды, олар дұрыс жауап бермеген немесе бір немесе бірнеше ауруды өзгертетін антивирустық дәрі-дәрмектерге (DMARDs) шыдай алмайтын адамдар.
Baricitinib - орта және ауыр ревматоидты артрит емдеу үшін көрсетілген күнделікті ауызша JAK1 / 2 ингибиторы. Клиникалық сынақ деректері бұрын емделмеген науқастарда және басқа да препараттарды орындамаған адамдарда ауырсыну, шаршау, физикалық функция және дене шынықтырумен байланысты өмір сүру сапасын айтарлықтай жақсартты.
Сөзден шыққан сөз
Қайталау үшін, JAK ингибиторлары биологиялық препараттар емес, кішкентай DMARD молекуласы ретінде жіктеледі. Негізгі айырмашылығы - бұл JAK ингибиторлары жасуша ішіне жұмыс жасайды (ішіндегі жасушалар) және биологиялық препараттар жасушадан тыс мақсаттарға ие (мысалы, жасушалардың бетіндегі рецепторлар). Сондай-ақ, JAK ингибиторлары ауызша препараттар болып табылады, ал биология инъекцияға немесе инфузия арқылы енгізіледі.
Ревматоидті артритпен ауыратын адамдар емделуге бірдей жауап бермегендіктен, емдеудің жаңа нұсқаларын жасау керек. Жоғарыда талқыланған тофаситиниб пен барицитинибтен басқа, клиникалық фаза III сынамалары флотиниб және АБТ-494-екеуі де JAK1 ингибиторларын қолданады.
> Көздер:
> Furst, Daniel E., MD. Ревматикалық аурулардағы биологиялық агенттер мен киназды ингибиторларға шолу. Бүгінгі күнге дейін. 2017 жылдың 2 ақпанында жаңартылды.
> McInnes, Iain B., PhD. Ревматикалық аурулардағы цитокиндік желілер: Терапияның зардаптары. Бүгінгі күнге дейін. 5 қарашада жаңартылды.
> Nakayamada, S. және т.б. Ревматоидті артритпен емдеуге арналған JAK ингибиторларындағы соңғы жетістіктер. БиоДәрілік заттар. 2016 жылдың қазан айы.
> O'Shea, John J. et al. Автоиммундық аурулардағы Janus Kinase ингибиторлары. Ревматикалық аурулардың жылнамалары. 2013 жылғы сәуір.
> Elvidge, Suzanne. FDA Lilly және Incyte's Arthritis Drug туралы шешімін кешіктіреді. BiopharmaDIVE. 2017 жылғы 17 қаңтар.