Шағын емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігіндегі ROS1 генін анықтау
ROS1 регламенті - бұл өкпенің қатерлі ісік жасушалары сияқты рак клеткаларында орын алуы мүмкін хромосомада ненормальдылық. Хромосомалар - біздің хромосомаларымызды құрайтын гендер - біздің көзіміздің түсі сияқты заттарға арналған коды бар. Сондай-ақ, клеткалардың өсуін және бөлінуін реттейтін белоктарды кодтайды (сызба ретінде әрекет етеді). Осы гендердің немесе хромосомалардың біреуі зақымдалған, өзгертілген немесе қайта ұйымдастырылған кезде, олар қатерлі ісік ауруларын қоздыру сияқты қалыпты функцияларды орындай алатын қалыпты ақуызды кодтайды.
Генді ойластыру тәсілі сөздерді шығаратын бірқатар хаттарды елестету болып табылады. Бұл әріптер араласқанда, сөздер дұрыс емес. Егер хромосомадағы гендер әртүрлі үлгілерге айналдырылған болса, онда сөздер дұрыс емес. Егер сіз «ген транслокациясы» деген фразаны естіген болсаңыз, бұл жай ғана ROS1 генінің хаттары басқа генге қалыпты түрде қосылып, қайтадан «закула» әріптерінің араласуына әкеледі дегенді білдіреді.
ROS1 генін қайта орнату
Барлық мутациялар мен алмастырулар бірдей емес. Драйверлер ретінде әрекет ететін ақуыздардың кейбір коды. Дозор ретінде әрекет ететін ақуызға арналған ROS1 гендерінің кодтары жасушаның өсуі мен бөлінуіне қатысты шоуды басқара алады. Ген қайта реттелген кезде, анормальды ақуыз жасушаның қалыпты өсуі мен бөлінуін қозғауы мүмкін.
Бұл протеин - тирозин киназ деп аталатын бірқатар ақуыздардың (ферменттердің) бірі. Бұл белоктар ұяшықтың өсу орталығына сигналдар жібереді, ол бөлуге және көбейтуге мүмкіндік береді.
Қазіргі уақытта ROS1 регенерациялары шағын емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігі бар адамдарда ғана кездеседі және бұл түрі тек өкпе аденокарциномасы бар адамдарда кездеседі. EGFR немесе KRAS немесе ALK регламенттерінде мутация бар адамдарда табылған жоқ.
Өкпенің қатерлі ісігінің басқа түрлерімен салыстырғанда, 2015 жылы зерттеу мынаны анықтады:
- ROS1 қайта жасалуы бар адамдардың орташа жасы 50,5 болды. ( Өкпенің қатерлі ісігінің орташа жасы 72.)
- Әйелдерде бұл әйелдердің үлесі 64,5 пайызды құрады. (Ерлердегі өкпенің қатерлі ісігі әйелдерге қарағанда біршама кең таралған).
- Үлкен пайыздық үлес - 67,7 пайыз - ешқашан темекі тартушы емес еді. (Өкпенің қатерлі ісігі, әрине, шылым шегетін адамдарда кездеседі, бұл ретте кем дегенде әйелдердің өкпенің қатерлі ісігінің 20 пайызы ешқашан темекі шегеді).
- Өкпе аденокарциномасы бар адамдардың 3,1% -ы РОС1-нің қайта құрылымына ие болды.
Басқа генді қайта құру үшін жұмыс істейтін тирозин киназының ингибиторы - ALK- нің өзгеруі немесе ALK-позитивтік өкпе рагы бар өкпе ракі жұмыс жасайтынын білу - қайта өңделген ROS1 генімен жасалынған анормальды ақуыздың әсерін болдырмау үшін жұмыс істей ме? Зерттеушілер ALK-позитивті өкпе рагы бар адамдар үшін табысты қолданылған дәрілік препараттарды қолданды. Бір қызығы, бұл РОС1 оң өкпенің қатерлі ісігі үшін жұмыс істеді.
Диагностикалық тестілеу
Өкпенің қатерлі ісігімен ауыратын адамдар ROS1 регенерациясын тексеруге болатын бірнеше әдістер бар. Сынақ өкпенің биопсиясы немесе өкпенің қатерлі ісігі хирургиясынан алынған мата үлгісінде жасалады. Болашақта тестілеу сұйықтық биопсиясы арқылы қолжетімді болады деп үміттенеміз - бұл қарапайым қанмен тартылатын қанға жасалатын сынақ.
Тестілеу әдістері иммуногистохимияны және флуоресценцияны in situ будандастыруды (FISH) қамтиды. Тестілеудің үздік әдістерін анықтау үшін зерттеулер жүргізілуде.
ROS1 регистрлері бар адамдарда KRAS және EGFR мутациялары немесе ALK қайта жасалуы жоқ болғандықтан (кем дегенде, осы күнге дейін жасалған сынақтарда) сынақтар, әдетте, бұл мутация мен қайта жасау үшін теріс болып табылатын адамдар үшін жасалады. Бұл сіз үш рет теріс сүт безі қатерлі ісігімен шатастырмау үшін емес, ұсақ жасушалы емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігі деп аталатындығыңыз мүмкін. Бір зерттеуде, KRAS және EGFR үшін теріс сыналған науқастардың 25 пайызы ALK немесе ROS1 синтез геніне оң болды.
Ұсақ жасушалы өкпенің қатерлі ісігі бар, әсіресе өкпе аденокарциномасы бар кез-келген адам өздерінің өкпе ісіктерінде жасалатын генетикалық тестілеуге (molecular profiling) ие болуы керек деп саналады. Тестілеу әсіресе өкпе рагы бар жасөспірімдер үшін өте маңызды , емдеуге болатын мутациялардың жиілігі жоғары және тирозин киназының ингибиторлары санатындағы дәрі-дәрмектердің біреуіне жақсы жауап бере алады. Бұған қоса, темекі шегушілердің тестілеуден өтуі өте маңызды, өйткені ешқашан темекі тартқандар арасында мутация мен қайта құрудың жоғары деңгейі бар.
ROS1 оң жақ өкпенің қатерлі ісігі
РОС1 оң өкпенің қатерлі ісігі - өкпенің қатерлі ісігінен табылған белгілі «драйвер мутацияларының» бірі, ROS1 генін қайта құру үшін оң сыналған өкпе ісігі. РОС1 позитивтік өкпе рагы қатерлі ісік ауруларының бір пайызын ғана құрайды. Бірақ, өкпенің қатерлі ісігі қаншалықты екенін ескере отырып, бұл аурудың көптеген адамдарын білдіреді.
ROS1 регенерациялары алғаш рет мидың қатерлі ісігінің түріне жататын глиобластома мультиформасында табылды және рак ауруы, колоректальды карцинома, асқазан қатерлі ісігі және холангиокарциноманы қоса алғанда, басқа да рак ауруларында табылған.
Біз айтып отырған геннің түрін өзгерту генетикалық өзгеріс болып табылады. Кейбір адамдарды қатерлі ісікке бейімдеуі мүмкін кейбір генетикалық мутациялардан және адамдармен туылған қайтадан айырмашылығы, ROS1 генін қайтадан туған кезде жоқ. Балаларыңыз қайта құруды иемденетініне алаңдамаудың қажеті жоқ.
Емдеу
- Хирургия - І кезеңмен IIA II кезеңін өткізген адамдар үшін өкпенің қатерлі ісігін емдеу мүмкіндігі болуы мүмкін. Бұл сатылардың барлық іс-әрекеттері іс жүзінде қолданылмайды, бірақ олар хирургиялық емдеуге мүмкіндік береді.
- Химиотерапия - мақсатты терапиядан басқа кейбір химиотерапия агенттері де ROS1 оң ісіктері кезінде тиімді. РОС1 позитивті өкпе рагы қатерлі ісікке қарсы химиотерапияның Alimta (pemetrexed) препаратымен сезімтал болып табылады, бұл зерттеудің біреуінде дәрі-дәрмектерге жауап беретін адамдардың 50 пайыздан астамын құрайды.
- Мақсатты терапия -Халкори (кризотиниб) бастапқыда ALK-позитивті өкпе рагы үшін мақұлданған тирозин киназы ингибиторы болып табылады. Бірінші жолды ұсынуға болады, яғни кез-келген басқа емдеуге дейін (басқа емдеу бір уақытта қолданылуы мүмкін), сондай-ақ аурудың алдын-ала емделуін алған кез келген адамға ұсынылады. Бұл препарат 2013 жылы ALK-позитивті өкпе рагы үшін мақұлданды және ROS1 өкпенің қатерлі ісігі бар адамдармен фазалық I клиникалық сынақтар есірткіге жақсырақ әсер еткеннен кейін, кейінірек қызығушылық тудырды. Осы клиникалық зерттеулерде препаратқа жауап бергендердің саны 70-80 пайызды құрады. Препаратқа ROS1 оң жақ өкпенің қатерлі ісігін емдеу үшін 2015 жылдың сәуір айында серпінді терапия тағайындалды. Loralinib рагы онкологиялық ауруларға шалдыққандарға арналған. Ignyta (entretinib) Xalkori сәтсіздікке ұшыраған адамдарда жұмыс істемейді, бірақ мидағы метастаздарға пайдалы болуы мүмкін.
- Клиникалық зерттеулер - басқа препараттар, әсіресе мақсатты терапия, РОС1 оң өкпе рагы бар адамдар үшін клиникалық зерттеулерде зерттелуде. Олардың кейбіреулері Zykadia (ceritinib), ALK позитивті өкпе рагы үшін мақұлданған кризотинибке ұқсас басқа препарат. РОС1 регламентіне оң жақ өкпенің қатерлі ісіктері үшін зерттелетін басқа да препараттар: Cometriq (cabozantinib) және басқалары кіреді. Өкпенің қатерлі ісігіне арналған клиникалық зерттеулер туралы қосымша ақпарат алу үшін, өкпенің қатерлі ісігі бар науқастар үшін қол жетімді тегін клиникалық зерттеулерге сәйкес қызмет көрсетуді қарастырыңыз.
Ми-метастаздар
РОС1 оң жақ өкпенің қатерлі ісіктері тым жиі миға таралады. Шағын емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігіне диагноз қойған адамдардың 25 пайызы 40 пайызға дейін емделудің алғашқы екі жылы ішінде ми метастазын дамытатын болады.
Өкінішке орай, Xalkori (crizotinib) ROS1 өкпе рагымен ауыратын адамдарда мидағы метастаздар үшін жақсы жұмыс істемейді. Бұл дәрі-дәрмектер, қанша адам болса, қан-мидың кедергілерін өте жақсы өтпейді . Қан-мидың тосқауылы - бұл токсиндердің (сонымен қатар химиотерапияның препараттарын) мидың сезімтал ортасына енуіне жол бермейтін мамандандырылған мембраналардың басқару жүйесі.
Өкпенің қатерлі ісігі бар адамдарда миға метастаздар үшін радиациялық терапия жақсы жұмыс істей алады. Ал ROS1 регенерациясы бар адамдарда осы емдерге әсіресе сезімтал болуы мүмкін ісіктер бар екені анықталды. Радиация екі түрлі жолмен берілуі мүмкін:
- Стереотактикалық сәулелік терапия - бұл тәсіл «киберқызыр» немесе гамма пышақ деп аталатын бұл тәсілде мидағы жергілікті жерлерге сәуле түседі.
- Бүкіл мидың сәулелік терапиясы - бүкіл мидың сәулелік терапиясы арқылы бүкіл ми сәулеленумен өңделеді.
Бұл екі емдеу арасындағы таңдау - пікірталас алаңы. Стереотактикалық сәулелік терапия - мидың аз ғана бөлігін ғана емдейтіндіктен, жанама әсерлер аз. Дегенмен, бүкіл мидың сәулелік терапиясы, қайталанатын ми метастаздарының мүмкіндігін азайтуы мүмкін, бұл мидағы метастаздар болған адамдарда өте таралған нәрсе.
Бұл шешімде «дақтардың» саны да маңызды рөл атқарады. Көптеген үш-төрт метастазы бар адамдар көп метастаздарға қарағанда стереотактикалық әдіспен оңай емделеді.
Есірткіге қарсы тұру
Көптеген адамдар, нәтижесінде, жаңа алынған мутацияларға байланысты Халкориге (crizotinib) төзімді болады. Осы категориядағы жаңа дәрі-дәрмектер, Cometriq (cabozantinib) бастапқы зерттеулерде өте перспективалы болып келеді. Бұл қайталама мутациялардан ертерек зерттеулерде қарсылықты жеңе алатын сияқты.
Е витамині мен кризотинибке қатысты ескерту
2017 және 2018 жылдары жүргізілген зерттеулер Е дәрумені компонентіне а-токоферол деп атайды, бұл кризотинибтің тиімділігін айтарлықтай төмендетуі мүмкін. Е витаминінің көптеген қоспалары, сондай-ақ E дәрумені бар витаминдер ішінара немесе көбіне а-токоферол болып табылады, онколог дәрі-дәрмектің арнайы нұсқауы болмаса, бұл қосымшалардан аулақ болу керек.
Болжам
РОС1 позитивтік өкпе ісігі агрессивті болып, өсіп, өте тез таралады, сонымен бірге мақсатты терапияға теңдесі жоқ түрде жауап береді. Емдеуді жақында ғана мақұлдағандықтан, адамның орташа өмір сүру ұзақтығы қандай болатынын білу қиын. Дегенмен, қазіргі таңда көріп отырған жауаптар жігерлі.
Бір зерттеуде Халькори жұмыс істеген орташа уақыт (сол уақыттан кейін халықтың жартысына жуығы жұмысын тоқтатты, бірақ екінші жартысында жұмыс істей бастады) 17 ай болды; емделушілердің көпшілігі препаратқа жауап берді.
Адамдар осы дәрі-дәрмектерге төзімді болғанда, басқа адамдар қол жетімді болатын, мақұлданған немесе клиникалық сынақтар кезінде, жұмысын тоқтатқан дәрі-дәрмектерді алмастыратын болады деп үміттенеміз. Жоғарыда айтылғандай, бұл жағдай болуы мүмкін.
Жақын арада бұл мутациялармен және қайта жасалатын өкпенің қатерлі ісігі созылмалы ауруға ұқсайды, мысалы, қант диабетін қалай емдейміз. Тіпті рак онымен күресу мүмкін болмаса да, ол бақыланатын болады деп үміттенеміз.
Қолдау және қауымдастық
ROS1 оң өкпенің қатерлі ісігі бар адамдардың тамаша тобы жиналды. ROS1Ders ROS1 оң ісіктері үшін емдеуді жеделдетуге арналған. Бұл ісіктің салыстырмалы түрде кездейсоқ емес молекулалық профилі болғандықтан, көптеген қоғамдық онкологтар соңғы зерттеулер мен клиникалық зерттеулермен таныс емес. Өздерінің сайтында сіздің дәрігеріңіз зерттеу орталығының біреуімен кеңесуді қаласа, ROS1 оң өкпе рагын зерттеуде жоғарғы клиницерлер мен зерттеушілерге сілтеме жасайды. Жаһандық ROS1 бастамасы пациенттердің нәтижелерін жақсарту және зерттеулерді жеделдету үшін бүкіл әлем бойынша зерттеушілерді, пациенттерді, қамқоршылар мен дәрігерлерді қосатын серіктестік болып табылады.
Сөзден шыққан сөз
Ешкімде тек өкпе рагы арқылы өту керек. Егер сіздің сүйікті адамыңыз өкпенің қатерлі ісігіне диагноз қойса, сүйікті адамыңыздың өкпенің қатерлі ісігі бар екені туралы ойланыңыз.
Өкпе обыры қауымдастығына қатысу, әдетте, топтардан аулақ жүргендерге де пайдалы болуы мүмкін. РОС1 оң өкпе рагы өте сирек кездесетіндіктен, сіздің қауымыңызда көптеген физикалық және эмоциялық қиындықтарды бастан кешіретін көптеген адамдар таба аласыз.
2015 жылы LUNGevity HOPE саммитінде ROS1 оң өкпе қатерлі ісігіне шалдыққан адамдардан тұратын топ құрылды. Бұл өкпенің қатерлі ісігі бар адамдар үшін қызықты дәуір, өйткені пациенттер дәрігерлермен бірге ауруын түсініп қана қоймай, әлі де жасалуы керек зерттеулерге қосылуға тырысады.
Көздер:
Davare, M., Saborowski, A., Eide, C. et al Foretinib - онкогенді ROS1 термоядролық белоктарының күшті ингибиторы. Америка Құрама Штаттарының Ұлттық Ғылым Академиясының еңбектері . 110 (48): 19519-24.
Drilon, A., Somwar, R., Wagner, J. et al. РОС1-қайта өңделген өкпе рагы бар науқаста кабозантинибтік терапияға жауап беретін жаңа кризотинге төзімді еріткіш-алдыңғы мутация. Клиникалық ісік . 2015 жылғы 16 желтоқсан.
Катайама, Р., Кобайаши, Ю., Фрибулет, Л. және т.б. Кабозантиниб РОС1 термиялық позитивті қатерлі ісікке кризотинибтің төзімділігін жеңеді. Клиникалық ісік . 21 (1): 166-74.
Лукас, Р., Хасан, Е., Николас, М. және Р.Сальги. ROS1 кішкентай жасушалы өкпенің рак клеткаларын қайта реттейді, төменгі дозалық сәулелік терапияға жауап береді. Клиникалық неврология ғылымдарының журналы . 2015. 22 (12): 1978-9.
Mazieres, J., Zalcman, G., Crino, L. et al. Өркениеттің аденокарциномасы және ROS1 қайта жасалуы үшін кризотиниб терапиясы: EUROS1 когортының нәтижесі. Клиникалық онкология журналы . 2015 ж. 33 (9): 992-9.
Sequist, L және J. Neal. Жақсартылған шағын емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігі үшін дара, генотипке бағытталған терапия. Бүгінгі күнге дейін. 01/12/16.
Shaw, A., Ou, S., Bang, Y. et al. РОС-1-дегі кризотиниб өкпе жасушаларының емес рагымен өңделген. Жаңа Англия медицина журналы . 371 (21): 1963-71.
Сүлеймен, B. Ұсақ-жасушалы емес өкпенің қатерлі ісігіндегі терапевтік мақсат ретінде ROS1 растауын анықтау. Клиникалық онкология журналы . 9 ақпан 2015 ж.
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. және т.б. Е-Е дәрумені, а-Токоферолдың негізгі компоненті EML4-ALK түрлендірген жасушаларға қарсы кризотинибтің ісікке қарсы белсенділігін тежейді. Еуропалық журнал фармакология . 2018 ж. Ақпан. (Epub басылғаннан кейін).