Өкпенің қатерлі ісігіндегі EML4-ALK және Кризотинибтің рөлі
Егер сіздің дәрігеріңіз ALK-нің немесе ALK-оң өкпе рагымен ауыратындығын айтса, сіз өзіңізді шет тілін аудармашысыз сөйлейтін елде болғандай сезінуіңіз мүмкін. ALK дегеніміз не, ALK-ны қайта құру қаншалықты жиі кездеседі және ALK-позитивті өкпе қатерлі ісігі бар адамдар қалай емделеді?
ALK мутациясының анықтамасы
ALK регламенті - өкпенің қатерлі ісік жасушалары сияқты рак клеткаларында пайда болатын гентегі қалыпсыздық.
Жылдам шолу ретінде, гендер біздің көздің түсі мен шаштың түсі сияқты заттарға код беретін ДНК-дағы хромосомалардың бөліктері болып табылады. Олар сондай-ақ, организмді тегіс жұмыс істейтін процестерді басқаратын ақуыздарды кодтайтын жоспар немесе жасушаларды бөлуге және өсіруге себепші болады.
Рак клеткалары - бірнеше ген мутациясы болған жасушалар - гендердегі өзгерістер - рак клеткаларының болу процесінде. Адамдар сияқты, әр рак ауруы әртүрлі және әр түрлі мутация мен генетикалық өзгерістерді орындайды. Бұл мутациялық гендер, өз кезегінде, қатерлі ісікке ие және ақуыздарға арналған кода кодын жасайды.
ALK мутациясы 2007 жылы табылған ALK (анапластическая лимфома киназы) генінде мутация болып табылады, дәлірек айтқанда, бұл мутация шын мәнінде генді қайта құру болып табылады - ALK және EML4 деп аталатын екі геннің қосылуы (эхинодерм микротубуласы бар белок 4). Бұл ненормальный ген (біріктіру гені), өз кезегінде, тирозин киназ деп аталатын ненормальды ақуызға арналған кодтар (тирозин киназдарының көптеген түрлері бар).
Тирозин киназдары химиялық хабаршылар ретінде әрекет ететін ферменттер (белоктар) болып табылады, олар жасушалардың өсу орталығына сигналдар жібереді және бұл клетканы бөлуге және көбейтуге болады. Симптомалық түрде, тирозин киназы «қоздырғыштар» немесе қатерлі ісік ауруларының өсуін тудырады (мутациялар EML4-ALK фьюжн гені «драйвер мутациясы» ретінде белгілі).
Осы ашылудың қызықты бөлігі қазіргі кезде кейбір ракциялардың тирозин киназының ингибиторлары, тирозин киназын (бұл жағдайда EML4-ALK синтезі протеинін) блоктайтын препараттармен емдеуге және клеткаға айтатын сигналдарды бұғаттау арқылы қатерлі ісіктің өсуін тежейді бөлісу. Рак клеткасын «қосулы» ауыстырып қосқышты айтарлықтай бақылауда отырып, бұл препараттар АЛК мутациясы бар онкологиялық аурулармен ауыратын адамдардың өмірін жақсартты.
Кейбір адамдар EGFR мутациясы деп аталатын шағын емес жасушалы өкпе рагы бар кейбір адамдарда табылған басқа мутациямен таныс. Бұл мутация, сондай-ақ, қатерлі тирозин киназы белоктарының пайда болуына әкеледі және EGFR тиржес киназының ингибиторы Тарчева (эрлотиниб) осы мутация үшін оң ісіктері бар өкпе рагы бар көптеген адамдардың өмірін ұзартты.
Келесі мақалаларда рак клеткаларының мутацияларының рөлі туралы:
ALK-Positive өкпенің қатерлі ісігі дегеніміз не?
ALK позитивті өкпе обыры ALK мутациясына (EML4-ALK фюзні геніне) оң сыналған өкпе рагы бар адамдарға қатысты. Бұл мутация шағын емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігімен ауыратын адамдардың үш-бес пайызында кездеседі. Бұл бірінші көзқараста кішкене сан ретінде көрінуі мүмкін, бірақ жыл сайын АҚШ-та өкпе рагымен ауыратын адамдар саны көп (2017 жылы 200 мыңнан асады), бұл сан өте үлкен.
ALK репрезентативтері тек өкпенің қатерлі ісігімен көрінеді ме?
Бұл EML4-ALK синтезі гені нейробластомамен және анапластикалық үлкен жасушалық лимфомамен ауыратын кейбір адамдарда да кездеседі.
Рагы бар адамдарда мутацияларды айқындау
EML4-ALK синтез гені - бұл сүт безі қатерлі ісігі бар кейбір адамдарда BRCA1 және BRCA2 мутациялары сияқты мұрагерлік мутация емес екенін айта кету маңызды және маңызды мәселе. (EML4 -ALK фьюжн гені бұл мутация болған жасушалармен туылмады және бұл мутацияны ата-аналарынан иелену үрдісіне ие болмады. Мұның орнына, бұл қатерлі ісік дамуының бөлігі ретінде рак клеткаларының кейбірінде дамып келе жатқан мутация .
Диагноз
ALK мутациясы ісік үлгісінің молекулалық профильдері арқылы анықталады . Бұл тестілеуді өкпенің биопсиясынан немесе өкпе рагы хирургиясынан жеткілікті қамтамасыз ететінін тексеру маңызды. Зерттеушілер сондай-ақ генетикалық тестілеуден бұрын ALK мутациясының бар-жоғын анықтау жолдарын қарастырады немесе генетикалық тестілеуді алмастыра алады. ALK мутациясын ұсынатын бірнеше нәрсе болуы мүмкін:
- Bloodwork - CEA деп аталатын сынақ (карциноинамбралық антиген) ALK мутациясы бар адамдарда теріс болуы мүмкін.
- Рентология - Бір зерттеуде ALK үшін оң жақ ісік пайда болды және жер асты шыны тәрізді нәрсе болған жоқ. Керісінше, мутациясыз қалғандардың 50 пайызы радиологиялық зерттеулерді жер бетіндегі шыны тәрізді заттармен салыстырды.
Алайда осы уақытта молекулалық профильдеу (генетикалық тестілеу) үздік сынақ болып қала береді және медициналық көмек көрсету стандарты болып табылады.
ALK Мутациясы бар кім бар?
Өкпе ісігіндегі мутациялардың түрлері өкпе ісігінің түріне байланысты өзгереді. EML4-ALK синтезінің гендері өкпе аденокарциномасы деп аталатын шағын емес жасушалы өкпе рагымен ауыратын адамдарда кең таралған. Айта кетейік, сирек кездесетін жағдайларда ALK өкпе жасушаларының скважиналы клеткалық обыры (басқа шағын емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігі) және шағын жасушалы өкпе рагы бар адамдарда табылған .
Сондай-ақ, ALK фьюзн генін барынша ықтимал адамдар бар. Бұл жас пациенттерді, ешқашан шылым шегетін (немесе өте аз ысталған), әйелдер мен Шығыс азия ұлтына жататын адамдарды қамтиды . Жақында жүргізілген зерттеуге сәйкес, 40 жастан кіші жастағы науқастардың EML4-ALK синтезі геніне уақыттың 50 пайызы (өкпенің қатерлі ісігі бар барлық жастағы адамдардың 3-тен 5 пайызына дейін) оң әсерін көрсетті.
Кімге ALK Mutation (регенерация) үшін сынау керек?
Бірнеше ұйымдар ALK мутациясына кім тестілеу керектігі туралы нұсқаулықтарды әзірлеу үшін бірге жұмыс істеді. Жоғары деңгейлі аденокарциномасы бар барлық науқастар гендер, темекі шегу тарихы, басқа да қауіп факторлары мен нәсіліне қарамастан ALK және EGFR мутациялары үшін сынақтан өтуі керек болатын.
Бір шектеу - кейбір ісіктердің өкпенің қатерлі ісігінің әртүрлі түрлеріне ұқсас аудандары. Мысалы, биопсияның бір бөлігіндегі тін аденокарциномаға ұқсауы мүмкін және биопсияның басқа бөлігіндегі тіннің ұсақ жасушалы өкпенің қатерлі ісігі сияқты болуы мүмкін.
Осы ережелерге сәйкес дәрігерлер кейбір ерекшеліктер бар. Мәселен, өкпе ісігінің түрі аденокарцинома болмаса да, ешқашан темекі тартпаған адамға тестілеуді ұсынуға болады. Бұл нұсқаулар, бәлкім, осы мутациялар туралы көбірек білетіндіктен өзгереді, ал басқа мутациялар анықталып, келесі емделулер жасалды.
ALK оң жақ өкпенің қатерлі ісігі қалай өңделеді?
2007 жылы өкпе ракында ALK регенерациялары анықталғанымен, бұл мутацияны (және сонымен бірге метастазалы өкпенің қатерлі ісігі бар) адамдар үшін емдеу (қазір төрт) FDA тарапынан мақұлданды. Бұл FDA мақұлдау - қайта құрудың ашылғаннан кейінгі 4 жыл ғана - соңғы онжылдықта өмір сүру деңгейін айтарлықтай арттырмаған өкпенің қатерлі ісігін емдеу аясында қызықтырады.
Алғашқы дәрі-дәрмектерді мақұлдағаннан бастасақ, содан кейін ALK қайта жасайтын адамдар үшін мақұлданған қосымша дәрі-дәрмектерді атап өтейік
Бұл қалай жұмыс істейді ? Препарат - Xalkori (crizotinib) - тирозин киназының ингибиторы. Бұл жағдайда Xalkori өкпенің қатерлі ісік жасушаларының бетіне тирозин киназының рецепторымен байланысады және анормальды ALK протеинін тежейді. Мұны түсінудің жеңіл тәсілі - тиросин киназының рецепторын құлып ретінде және кілт ретінде тирозин киназы ақуызы (анормальды генмен жасалған). ALK мутациясы бар адамдарда қалыпты кілт бар. Кілтті «енгізгенде», сигналдар жасушалардың тоқтаусыз бөлінуі үшін өсу орталығына жіберіледі. Дәрі-дәрмектер, мысалы, Халкори, құлыптауды құлыптау арқылы жұмыс істейді. Кілт (анормальды ақуыз) құлыпқа кіре алмайтындықтан (рецептормен байланыстырады), клеткаға бөлуге және өсіруге арналған сигнал ешқашан басқару бекетіне жетпейді және жасуша бөлінуі (ісіктің өсуі) тоқтатылады.
Бұл қаншалықты жақсы? Зерттеулер көрсеткендей, Халкориямен емдеу 7 айдан 10 айға дейінгі прогрессиясыз өмір сүруге әкеледі. Препаратқа шамамен 50-60% жауап беру жылдамдығы бар. Бұл, әсіресе, кейбір басқа емделушілерге қарағанда емдеуге қарағанда, әсіре көрінбейтін көрінуі мүмкін, бірақ осы зерттеулердегі адамдар қазірдің өзінде бұрынғы химиотерапияны алған және жетіспеген болса, әрі қарай дәстүрлі химиотерапияға күтілетін реакция жылдамдығы тек шамамен 10% прогрессиясыз өмір сүру ұзақтығы шамамен 3 ай.
Халкаридің жауапты жылдамдығы стандартты химиотерапиядан гөрі жақсы болса да, зерттеулер Халкоридің жалпы өмір сүруін арттыратынын анықтаған жоқ. Бірақ өмір сүру маңызды болса да, өмір сүру сапасы да маңызды. Рак қызметінің дамуын тоқтату, ісікке байланысты симптомдарды төмендетуі мүмкін, ал іс жүзінде Халкориге емделетін пациенттер өкпенің қатерлі ісігіне байланысты (симптомдардың аздығы , тыныс алудың қысқа болмауы, кеуде ауыруы және шаршау) аз болды. Бұл зерттеудің дәлдігі бағаланған ба, жоқ па өмір сүру деңгейін жоғарылатудың себебі, осы зерттеуге қатысушылардың «қиылысуы» және басқа симптомдар пайда болған жағдайда емдеуге мүмкіндік берілді. Көптеген адамдар химиотерапияны тоқтатып, басқа жолмен салыстырғанда кризотинибке ауысты.
Халкори бекітілген сәттен бастап, ALK-позитивті өкпе рагын емдеуге арналған басқа да препараттар мақұлданды. Оларға мыналар жатады:
- Zykadia (ceritinib)
- Alectinib (alencensa)
Сонымен қатар, ALK-оң өкпе рагы, Alunbrig (brigatnib) мәселесін шешу үшін жаңа препарат 2017 жылғы 28 сәуірде бекітілді.
Қазіргі уақытта alectinib кризотинибтен (25,7 ай - 10,4 айға) қарағанда прогрессияның еркін өмір сүруін ұсынады және жанама әсерлері аз деп саналады. Бұл онколог дәрігеріңізге осы препараттардың қайсысы сіз үшін жақсы жұмыс істеуі мүмкін екенін айту өте маңызды.
Тирозин киназының ингибиторлары өкпенің қатерлі ісігіне шалдығу емес, есірткіге қарсы дәрі-дәрмек ретінде ауруды емдеуі мүмкін, бірақ іс-әрекетті емдей алмайтындай, іс жүзінде «тексеруден өтуге» мүмкіндік беретін нәрсе екенін есте ұстаған жөн. Болашақта өкпенің қатерлі ісігі, кем дегенде, белгілі бір мутациялардың кейбір түрлері, қант диабеті сияқты басқа да созылмалы аурулар сияқты қарастырылуы мүмкін.
Қарсыласу
Өкінішке орай, адамдардың жартысынан астамы емдеуге жақсы жауап берсе де, қарсылық дерлік уақыт өте келе дамып келеді және препарат тиімдірек болады. Қарсылықты дамытатын адамдар үшін әлі де опциялар бар. Аллыниб 2013 жылы кризотинибке төзімді өкпе рагы рактары бар адамдар үшін серпінді тағайындалды. 2014 жылдың наурыз айында басқа дәрі-дәрмек - Зыкадиа (ceritinib) - FDA тарапынан серпінді емделді. Зякадияға алғашқы жауап беру жылдамдығы Халкориге ұқсас болды. Сонымен қатар, Халкориге қарсылық көрсеткен көптеген адамдар Зыкадаға жауап берді. Жаңа дәрі-дәрмектер клиникалық сынақтарда қарсылықты дамытатын адамдар үшін зерттелуде, ал кейбір зерттеушілер болашақта пациенттерді осы препараттармен жүйелі түрде емдеуге болады деп үміттенеді.
Сонымен қатар, уақыт өте келе ісіктер жиі өзгереді (жаңа мутацияларды дамытады). Кейде басқа емдеуге болатын мутацияны (мысалы, EGFR) қолданатын препарат EGFR мутациясы үшін бастапқыда оң емес болса да жұмыс істей алады. Жақын арада біз өкпенің қатерлі ісігін емдеу мүмкіндігіне ие боламыз деп үміттенеміз, кем дегенде, осы подтип - біз басқа созылмалы ауруларды емдейміз.
Қандай препарат жақсы?
Қазіргі уақытта қол жетімді төрт дәрі-дәрмектің қайсысы ең жақсы жұмыс істейтіндігі туралы көбірек білуге тырысып жатқан клиникалық зерттеулер. Жаңа дәрі-дәрмектердің (ALK-мен және басқа мутациялармен) миға метастаздарды жақсы емдеу мүмкіндігіне ие болуы туралы кейбір дәлелдер бар. Қан-мидың тосқауылының болуына байланысты көптеген токсиндерді (химиотерапияны және мақсатты терапияларды қоса) миға енуіне жол бермейтін тығыздалған капиллярлар бар, біз қазір өкпелік ракты емдеуге болатын көптеген дәрілер миға қарсы тиімді емес метастаздар. Стереотактикалық мидың сәулелік терапиясы (SBRT) немесе кибер пышақ сияқты бірнеше ми метастаздары бар адамдар үшін оларды емдеуге мүмкіндік берілді, алайда, болашақта бізде осы жақсы емдеуге болатын дәрі-дәрмек болады.
Е витаминінің қоспалары туралы ескерту
Біз әрдайым онкологпен сөйлеспей, онкологиялық ауруларды емдеу кезінде адамдарға кез-келген қоспаларды қабылдауды ескертеміз және бұл кризотинибпен (және, мүмкін, басқа мақсатты терапиямен) маңызды. 2018 жылы E-витаминінің компоненті а-токоферол деп кризотинибпен емдеуге айтарлықтай кедергі келтіретіндігі анықталды. Е витамині (немесе кем дегенде бұл компонент) кризотинибтің белсенділігін төмендетті, сонымен қатар кризотинибтің салдарынан рак клеткаларының қайтыс болуына кедергі келтірді. А-токоферол сияқты басқа витаминге арналған компонент емес, а-токоферолға ғана қатысты болған. Айтуынша, E витамині бар көптеген қоспалар мен витаминді қоспалар көбінесе жетекші ингредиент ретінде а-токоферолға ие.
Емдеудің жағымсыз әсері
Онкологиялық ауруларды емдеудің көптеген түрлерімен қатар, Халкари сияқты дәрі-дәрмектер жанама әсерлері бар. Бақытымызға орай, олардың көпшілігі дәстүрлі химиотерапия кезінде адамдарға қарағанда әлдеқайда жұмсақ. Халкоридегі адамдардың ең көп кездесетін белгілері: көрнекі проблемалар, диарея, жүрек айнуы, тыныс алудың қысқа болуы және бауыр қызметінің қалыпты сынақтарын қамтиды. Қарапайым, бірақ ауыр жанама әсері - бұл өлімге әкелетін өкпе ауруларының дамуы.
Болашақ
ALK синтез гені өкпенің қатерлі ісік жасушаларында болған көптеген мутацияның бірі болып табылады. Жақсы түсінікті болғандықтан, жаңа мақсатты емдеу қол жетімді болады деп үміттенеміз, бұл тек қарсылыққа қарсы тұрумен ғана емес, сонымен қатар рак клеткаларында басқа бұзылуларға (драйвер мутацияларына) қарсы болады. Кризотинибке қатысты, бұл препарат ALK синтез геніне ие емес, бірақ басқа анормальды тирозин киназының гендеріне ие ( ROS1 регенерациясы сияқты) кейбір адамдарға көмектесуі мүмкін деп есептеледі.
Соңғы пікірлер
Дәрілік заттардың ALK сияқты мақсатты мутацияларды пайдалану үшін өкпенің қатерлі ісігі бар адамдар мутация үшін сынақтан өтуі керек. Нұсқаулықтар кеңейтілген аденокарциномасы бар барлық адамдарға арналған тестілеуді ұсынса да, осы технологияны пайдалану көбейтілсе де, ешқашан тестілеу ұсынылмайтын көптеген адамдар бар.
Бұл үшін бірнеше себептер бар. Біріншіден, бұл өте тез өзгертілетін медицина саласы, және ешбір дәрігер жаңа табылғандардың үстіне орналаса алмайды. Сұрақ қою. Кішкене зерттеу жүргізіңіз (немесе досыңыз немесе сіздің ісіңізді біреуі жақсы көріңіз). Өкпенің қатерлі ісігімен ауыратын науқастардың үлкен көлемін анықтайтын онкологиялық орталықта екінші пікірді алайық.
- Өкпе ісігін емдеу орталығын қалай таңдауға болады
- Алғашқы қадамдар сіз жаңа өкпенің қатерлі ісігіне шалдыққаныңызда
- Өзіңізді қатерлі ісікпен қалай қорғауға болады
Басқа мәселе - бұл шығындар. Рак клеткаларының мақсатына жететін жаңа дәрі-дәрмектер, көбінесе, баға белгілерімен қисайтылады. Бірақ опциялар бар. Сақтандыруды жүзеге асырмайтын адамдар үшін үкіметтік және жеке бағдарламалар көмектеседі. Сақтандырылған адамдар үшін шығындарды өтеуге көмектесу мүмкін. Кейбір жағдайларда дәрі-дәрмектің өндірушісі дәрі-дәрмектерді арзан бағамен жеткізе алады. Ең бастысы, клиникалық сынақтарға , дәрі-дәрмектерге, сондай-ақ кеңселік сапарларға қатысушы ретінде көбінесе ақысыз беріледі.
Қорытынды ескерту ретінде, сіздің медициналық топтарыңыздан қаншалықты көп үйренбесеңіз де, шын мәнінде сол жерде болған адамдардан есту сияқты ештеңе жоқ және сіз қабылдауы мүмкін емдеулер алынды. Өкпе қатерлі ісігі бар адамдарға арналған қолдау топтарын тексеріп, басқа біреудің ALK мутациясына ие болуын сұраңыз. LUNGevity сияқты кейбір ұйымдарға ұқсас қызмет (LUNGevity LifeLine) бар, олар сізді тіпті ісіктердің ұқсас түрі мен кезеңі бар өкпе рагы бар біреумен салыстыра алады.
> Көздер:
> Американдық онкологиялық зерттеулер қауымдастығы. Рациалды өкпе ісігін емдеу стратегиялары үшін жаңа зерттеулер ашық есіктер. 09/18/14 .. http://blog.aacr.org/findings-open-doors-rational-lung-cancer-treatment-strategies/
> Бэнг, Y. АЛК-позитивті жасушалы емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігін емдеу. Патология және зертханалық медицина мұрағаты . 136 (10): 1201-4.
> Calio, A. және т.б. ALK / EML4 фьюжн гині өкпенің таза скамоздық карциномасында болуы мүмкін. Кеуде онкологиясының журналы . 2014 ж. 9 (5): 729-32.
> Doebele, R. et al. ALK генімен ауыратын науқастарда кризотинибке төзімділік механизмі шағын емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігін қайта жасады. Клиникалық ісік . 2012 ж. 18 (5): 1472-82.
Dacic, S. Өкпенің аденокарциномы үшін молекулалық-генетикалық тестілеу: клиникалық тұрғыдан сәйкес мутацияларға және транслокацияға практикалық тәсіл. Клиникалық патология журналы . 2013 ж. 25 маусым (Epub басылып қалды).
> Forde, P. және C. Rudin. Майда емес жасушалы өкпе рагын емдеуде кризотиниб. Фармакотерапия саласындағы сарапшылардың пікірі . 2012 ж. 13 (8): 1195-201.
> Гарбер, К.Алк, өкпе рагы және дараланған терапия: болашақтың потенциалы? . Ұлттық онкологиялық институттың журналы . 2010. 102 (10): 672-675.
> Katayama, R. et al. Альк-қайта жасалатын өкпенің қатерлі ісігіндегі сатып алынған кризотинибтердің тетіктері. Ғылымдық аударма медицинасы . 2012 ж. 4 (12): 120ra17.
> Katayama, R. et al. Екі жаңа ALK Mutations Mediation алдағы ұрпақ ALK Inhibitor Allectinibке қарсылыққа ие болды. Клиникалық ісік . 2014 жылдың 16 қыркүйегінде онлайн режимінде жарияланған.
> Ким, С. және т.б. Альк-қайта өңделген өкпе рагы кезінде алынған кризотинибтің тұрақтылығымен байланысты генетикалық өзгерістердің гетерогенділігі. Кеуде онкологиясының журналы . 2013 ж. 8 (4): 415-22.
> Lindeman, N. және т.б. EGFR және ALK Tyrosine Kinase ингибиторлары үшін өкпенің қатерлі ісігі бар науқастарды іріктеу үшін молекулалық тестілеу нұсқауы: Американдық патологтар колледжінің, өкпе ауруын зерттеу жөніндегі халықаралық қауымдастығының және Молекулярлық патология қауымдастығы басшылығы. Молекулалық диагностика журналы . 15 (4): 415-53.
> Нагашима, О. және т.б. Өкпенің қатерлі ісігі бар жас пациенттердің гендік ауытқуларының жоғары таралуы. Кеуде ауыруы журналы . 2013 ж. 5 (1): 27-30.
> Ou, S. et al. Альк-регенерацияланбаған шағын емес жасушалы өкпенің қатерлі ісігін емдеу үшін Crizotinib: онкологиядағы молекулалық мақсатты терапияның екінші онжылдығында табысқа жету тарихы. Онколог . 2012 ж. 17 (11): 1351-75.
> Плюзанский, А, Пьорек, А. және М. Крцаковский. Кішкентай емес жасушалы өкпе карциномасын емдеуде кризитиниб. Қазіргі онкология (Pozn) . 16 (6): 480-484.
> Рен, С. және т.б. Өкпе аденокарциномасы бар темекі тартпайтын азиялық науқастарда жүргізуші мутацияларын талдау. Жасушалық биохимия және биофизиология . 64 (2): 155-60.
> Шоу, А. және т.б. Жетілдірілген ALK-позитивті өкпенің қатерлі ісігіндегі химиотерапияға қарсы кризотиниб. Жаңа Англия медицина журналы . 368: 2385-2394.
> Сундем Г. Колорадо штатының Cancer Center университеті. ALK-позитивті өкпенің қатерлі ісігі кризотинибтердің қарсылығын дамытады - енді не? 06/04/12. http://www.coloradocancerblogs.org/alk-positive-lung-cancer-develops-crizotinib-resistance-now-what/
> Uchihara, Y., Kidokoro, T., Tago, K. және т.б. Е-Е дәрумені, а-Токоферолдың негізгі компоненті EML4-ALK түрлендірген жасушаларға қарсы кризотинибтің ісікке қарсы белсенділігін тежейді. Еуропалық журнал фармакология . 2018 ж. Ақпан. (Epub басылғаннан кейін).