Дәстүрлі ВИЧ вакцинасын дамытуда кедергілерге тап болған ғалымдар соңғы жылдары АҚТҚ жұқпасына қарсы күресте, тіпті тіпті алдын алуға көмектесетін табиғи түрде кездесетін иммундық механизмдерді анықтауға көп көңіл бөлді.
Бұл көзқарастың дәлелі күшті. Мысалы, есірткі қолданбастан ВИЧ-ті бақылауға қабілетті элиталық контроллер деп аталатын адамдардың жиынтығы бар екенін білеміз.
Осы адамдарды мұқият зерттегенде, зерттеушілер табиғи қорғанумен байланысты бірқатар факторларды оқшаулап алды.
Олардың арасында жетекші элиталық контроллерлерде жиі кездесетін және «типтік» антиденелерге қарағанда , ВИЧ-тің штаммдарының алуан түрлілігін бейтараптандыруға қабілетті антиденелерді кеңінен бейтараптандыратын иммундық протеиндердің түрі бар.
2016 жылдың қараша айында Ұлттық денсаулық сақтау институттарымен ғалымдар N6 деп аталатын жаңа bNAb-ны ашты, ол барлық клиникаға дейінгі зертханалық зерттеулерде ВИЧ штамдарының 98 пайызын бейтараптандырды. АИТВ-ның элиталық контроллерінен оқшауланған осы жаңа иммундық агент АИТВ-ны өлтіруде 10 есе тиімді болды, ал қазіргі уақытта белгілі кез-келген белгілі bNAb-ге қарағанда.
Кеңінен бейтараптандыратын антиденелерді түсіну
Антиденелер - бактериялар немесе вирустар сияқты ауру тудыратын қоздырғыштарға қарсы күресуге көмектесетін иммундық жүйенің жасушалық формасы .
Көптеген адамдар көбінесе патогеннің бір түріне және бір патогендіге қарсы күресу үшін бағдарламаланған. АИТВ үнемі мутацияға ұшырап , қорғаныштық антиденелерге танылмайтын бола отырып, анықтап алуы мүмкін.
Керісінше, BNAs вирустың құрылымдық құрылымымен емес, вирус бетіндегі рецепторларымен (CD4 байланыстырушы сайттар деп аталады) анықтайды, бұл морф және мутациялар сияқты АИВ-ті бақылайды.
БНБ-ны элиталық бақылаумен жиі байланыстырады, алайда, олар әлдеқайда баяу жылдамдықпен болса да, ВИЧ-пен ауыратын барлық адамдарда дамиды.
Көптеген элиталық контроллерлерде bNAbs бар болуы интенсивті болып табылады, яғни олар инфекция кезінде қатысады дегенді білдіреді. Элиталық емес контроллерлерде bNAbs әдеттегі инфекциялардың 2-3 жылында пайда болады, сол кезде вирус жасырын су қоймалары деп аталатын клеткалар мен тіндерге еніп, иммунды анықтаудан мүлдем жасырын қалады.
Ғалымдар қазірдің өзінде иммундық жүйені сұранысқа сәйкес өндіретін «иммундық жүйені» көтере алады деп ойлайды, олар инфекцияны болдырмауға немесе аурудың жолын баяулатуға, дәрі-дәрмекпен немесе онсыз мүмкін.
Жалпы бейтараптандыратын антиденелердің табиғи тарихы
Ғалымдар алдымен 1990-шы жылдардың басында БНБ-ны анықтай бастағанымен, 2009 жылы тек бірнеше жоғары тиімді кандидаттар вакциналарды зерттеушілердің назарын аударған. Олардың қатарында афроамерикандық адамнан оқшауланған VRC01, bNAb болды және кейінірек барлық АҚТҚ-1 штаммдарының 90% бейтараптандырылған болатын.
VRC01 вирустың бетінде CD4 байлау орнына қосылу арқылы жұмыс істейді, осал хост ұяшығына ВИЧ-ке жол бермейді.
VRC01 тергеуін жүргізген ертедегі жануарлардың сынамалары 6 ай бойы вирустық бақылауды көрсететін антиденелермен прайматқа енгізілген уәде берді.
Адам сынақтары, керісінше, көңілінен шықпады. 2016 жылы ЖҚТБ-ның клиникалық сынау тобының зерттеуі көрсеткендей, VRC01 вирусының инфузиясы, сонымен бірге жақсы төзімді, препараттарды шығарып тастаған қатысушыларға вирустық бақылауды қолдау үшін аз. Көптеген инъекциялар осы нәтижелерге жете алмады.
Жаңа N6 антиденелерінің ашылуы, оны VRC01-ге табиқалық мұрагер ретінде көргендер арасында, оның генетикалық генезінде де, әлеуетінде де маңызды болып саналады.
Осы көзқарастарды қолдайтын күшті дәлелдер бар.
N6-дан бұрын, bNAb кандидаттарының көбісі өте кең, бірақ жеңіл күшті (VRC01 сияқты) немесе өте күшті, бірақ аз кең. N6, кем дегенде, клиникаға дейінгі сынақтарда екі бағытта да тиімді болу үшін пайда болады, 181 түрлі ВИЧ штаммдарының 98% -ын бейтараптандырады (оның ішінде 20 сыныбының 16-ны өз класындағы басқа bNAB-ке иммунитет).
Оның тиімділігін антидененің ерекше құрылымына жатқызуға болады, бұл басқа BNA-ның вирусқа қосылуына жол бермейтін көмірсулардан «есік кептелістерін» болдырмауға мүмкіндік береді.
N6 ВИЧ індетін емдеуге арналған қақпаны ашасыз ба?
Егер N6 адам сынақтарында бірдей нәтижелерге қол жеткізе алса, ол жеке және халықтың деңгейінде АҚТҚ-ның алуан түрлілігін өтеудің алғашқы агенті болар еді.
Бұл VRC01-нің ерте сынақтарында байқалғандай кедергілерге тап болмайтындығын айтпау керек, онда тікелей инокуляция элиталық бақылаудың артықшылықтарын қайталамады. Сол сияқты, иммундық жүйені бұл антиденелерді өздігінен өндіруге ынталандыруға болады, кем дегенде, қорғаныс деп санауға жеткілікті мөлшерде.
Зерттеушілер алдында тұрған ең үлкен міндеттердің бірі - бірыңғай bNAb индукциясының өте қиын екенін дәлелдеу. Әдетте, ғалымдар жауап беруге тырысқанда, денесі жауапты жауаппен жауап береді, ол тиімділікті нашарлатады. Іс жүзінде иммундық жүйенің тежегіштерін қою әдісі оның аутоиммундық аурулармен байланысты емес екенін немесе иммундық басу бұзылыстары кезінде орын алуы мүмкін екендігін қамтамасыз ету үшін.
Бұдан да күрделендіретін мәселелер - бұл ВИЧ-тің көптеген жылдар бойы, тіпті ондаған жылдар бойы анықталудан қорғалған, жасырын су қоймалары. Мәселе мынада: тек алғашқы айналымдағы вирусты bNAbs арқылы бейтараптандыруға болады; ұялы резервуарларда жасырылғандар мүмкін емес. Бұл BNA-ның тұрақты, зарарсыздандыратын емдеуді жүзеге асыруға мүмкіндігі бар жасырынудан ВИЧ-ді ғана «тігеді». Халықтық «кик-қиял» деп аталатын көпқырлы стратегия бүгінгі күнде ВИЧ індетінің жетекші топтарының арасында басымдық болып саналады.
BNAb зерттеуінің болашағы
Ғалымдар бұл кедергілердің кез-келгенін еңсере ала ма, жоқ па. Белгілі бір нәрсені білетініміз, N6 тергеу барысында кез-келген басқа БНК-ны ауқымнан да, бейтараптандыру әлеуетінен де асып түседі.
Күшті болғандықтан, N6 VRC01 артықшылығына ие болады, себебі ол IV арқылы емес, тері астына енгізілуі мүмкін. Сонымен қатар, оның барлық дерлік ВИЧ штамдарын бейтараптандыру қабілеті инфекцияны емдеуге де, алдын-алу үшін де қолдануға болатындығын білдіреді.
Зерттеулерге сақтықпен қарау керек болғанымен, қағазда бұл өте перспективалы болып көрінеді. Келесі саты 2017 жылдың басында басталып кетуі мүмкін, жануардағы жануарлардың сынақтарын кеңейтеді.
Сонымен қатар, 2017 жылы басталатын екі ІІ кезеңнің сынақтары VRC01-ні АҚТҚ-ны алдын алу (халық алдында АҚТҚ алдын-алу профилактикасы немесе PREP деп аталады) ретінде пайдалануды зерттейді.
ВРК01-нің ВИЧ-теріс адамдар арасында қорғаныштық пайдасы бар екені анықталады. Біріншісі Бразилия, Перу және Құрама Штаттардың 24 сайтында, ерлермен жыныстық қатынасқа түскен 2,700 ерлер мен трансгендерлерді тіркеу арқылы өтеді . Екіншіден, Ботсвана, Кения, Малави, Мозамбик, Оңтүстік Африка, Танзания және Зимбабведе 1500 әйел бар.
> Көздер:
> Бар, К .; Харрисон, Л .; Отонтон, Е .; т.б. «ACTG 5340: VRC01 вирустық кинетикаға әсері аналитикалық емдеу үзілгеннен кейін». Ретровирус және оппортивтік инфекциялар бойынша конференция (CROI); Бостон қ. 2016 жылғы 22-25 ақпан; Конференцияның аннотациясы 32LB.
> Чун, Т .; Sneller, M .; Саймон, С .; т.б. «ВРЦ01-нің ВИЧ-инфекциясының плазма қалпына келуіне кеңінен бейтараптандыратын антиденелердің әсері». Ретровирус және оппортивтік инфекциялар бойынша конференция (CROI); Бостон қ. 2016 жылғы 22-25 ақпан; Конференция дерексіз 311LB.
> Эрозкин, А .; LeBlanc, А .; Демалыс күндері, D .; т.б. «bNAber: антиденелерді кеңінен бейтараптандыратын дерекқор». Нуклеин қышқылын зерттеу. 2014 жылғы қаңтар; 42 (дерекқордың шығарылымы): D1133-1139.
> АҚТҚ алдын-алу тестілеу желісі (HPTN). «HPTN зерттеулер: зерттеу тізімі - HVTN 704 / HPTN 085 және HVTN 703 / HPTN 081.» Вашингтон, ДС.
> Хуанг, Дж .; Канг, Б .; Ишида, Е .; т.б. «АҚТҚ-ға қарсы CD4-байланыстыру торабын сәйкестендіру, ол жуық аралықты бейтараптандыруға мүмкіндік берді». Иммунитет. 2016 жылдың 15 қарашасы; 45 (5): 1108-1121; DOI: 10.1016 / j.immuni.2016.10.027.