Инфекцияны болдырмауға, жоюға мұқтаж бірнеше стратегиялар
АҚТҚ-ның вакцинасын дамыту тарихы көптеген жетіспеушіліктер мен үмітсіздіктермен ерекшеленді, олардың әрқайсысы «серпінді» жеңу үшін одан да көп қиындықтар мен кедергілерді ұсынды. Көп жағдайларда алға қарай бір қадам алға жүрген зерттеушілерге күтпеген кедергі оларды бір, тіпті екі қадаммен белгілейді.
Кейбір жағдайларда әділ бағаға ие бола отырып, өмір сүруге болатын вакцинаның кандидатурасын көріп отырмыз.
Екінші жағынан, ғалымдар соңғы жылдары АИТВ-инфекциясының күрделі динамикасын және осындай инфекцияға дененің жауаптарын терең түсіну үшін үлкен қадамдар жасады. Осылайша, кейбіреулер қазір келесі 15 жыл ішінде вакцинаны (соның ішінде Нобель сыйлығының лауреаты және ВИЧ індетін анықтаушы Франсуаза Барре-Синусси ) мүмкін деп санайды.
Мұндай вакцинаны қолжетімді, қауіпсіз және оңай басқаруға және бүкіл әлемге таратуға бола ма екен. Бірақ біз білетін нәрсе, кез-келген осындай кандидаттың тұжырымдаманы дәлелдеу кезеңінен тыс жүретін болса, бірқатар негізгі кедергілерді шешуге тура келеді.
ВИЧ індетіне қарсы күресудің 3 тәсілі
Вирустың генетикалық әртүрлілігінің өзі АҚТҚ-ның вакцинасын дамытуға бағытталған негізгі көзқарастардан болды. АҚТҚ-ның репликация циклы тек тез емес (24 сағаттан астам) ғана емес, сонымен қатар жиі қателіктерге бейім, ол вирус адамнан адамға ауысқандықтан, жаңа штаммдарды біріктіретін өздігінен жасалынған көшірмелерін жасырады.
Дәстүрлі вакциналар тек вирустық штаммдардың шектеулі санынан қорғай алатын кезде, 60-тан астам доминант штамдарын, сондай-ақ көптеген рекомбинантты штамдарды және жаһандық деңгейді жоюға қабілетті бірыңғай вакцинаны дамыту қиынырақ болады.
Екіншіден, АҚТҚ-ға қарсы күрес иммундық жүйеден берік жауап беруді қажет етеді, бұл жүйе сәтсіз болғанда.
Дәстүрлі түрде CD4 T клеткалары деп аталатын мамандандырылған ақ қан клеткалары инфекцияның алаңына өлтірген жасушаларды сигнал беру арқылы жауапты бастайды. Қиял-ғажайып, бұл ВИЧ инфекцияға қарсы бағытталған жасушалар. Осылайша, ВИЧ ағзаның CD4 популяциясы жүйелі түрде таусылғандықтан, өзін қорғауға қабілетіне ие болады, нәтижесінде иммундық сарқылу деп аталатын қорғаныстардың бұзылуына әкеледі.
Ақырында, АҚТҚ-ны жою вирустың организмнің иммундық қорғаныштарынан жасыру қабілетіне кедергі келтіреді. Инфекциядан кейін көп ұзамай, АҚТҚ-ның басқада қан айналымында еркін айналымға түсе бастаған кезде, провирус деп аталатын вирустың ішкі жиынтығы жасырын жасушалық коруктерге ( жасырын су қоймалары деп аталады) жатады. Осы жасушалар ішіндегі АҚТҚ анықталудан қорғалған. Қабылдаушы жасушаны жұқтыру мен өлтірудің орнына, жасырын АИВ генетикалық материалмен бірге иесінің жанында бөледі. Бұл дегеніміз, АҚТҚ-ны еркін айналып өтетін болса да, «жасырын» вирус реакцияға қабілетті және жұқтыруды бастайды.
Жеңу үшін кедергілер
Соңғы жылдары бұл кедергілерді жеңу көп сатылы стратегияны талап етеді және бірыңғай көзқарас стерилизациялаушы вакцинаны дамытуға қажетті мақсаттарға қол жеткізе алмайтыны анық.
Сондықтан осы стратегияның негізгі компоненттері мыналарды шешуге тиіс:
- көптеген генетикалық АҚТҚ штамдарын бейтараптандыру жолдары
- қорғауға қажетті тиісті иммундық жауапты тудыру жолдары
- иммундық жүйелердің тұтастығын сақтау жолдары
- жасырын вирустарды тазалау және жою тәсілдері
Прогресс көптеген ұсынылған стратегияларға, тиімділік пен табысқа жетудің әртүрлі деңгейлеріне байланысты жасалады және төмендегідей анықталуы мүмкін:
«Жалпы бейтараптандыратын» иммундық жауапты ынталандыру
АИТВ-мен өмір сүретін адамдар арасында ВИЧ-ке табиғи кедергі болған сияқты элиталық контроллерлер (ЕО) деп аталатын адамдар бар.
Соңғы жылдары ғалымдар осы табиғи, қорғаныштық әрекетке жауап беретін нақты генетикалық мутацияларды анықтай бастады. Олардың арасында антиденелерді кеңінен бейтараптандыратын мамандандырылған қорғаныш белоктарының жиыны бар (немесе bNAbs) .
Антиденелер денені белгілі бір ауру тудыратын агентке (патогенге) қарсы қорғайды. Олардың көпшілігі бейтараптандыратын кең антиденелер болып табылады, яғни олар бір немесе бірнеше патогенді түрін ғана өлтіреді. Керісінше, БНБЖ-лар ВИЧ-тің көптеген нұсқаларын өлтіруге қабілетті - кейбір жағдайларда 90% -ға дейін - бұл вирустың жұқтыру және таралу қабілетін шектейді.
Қазіргі уақытта ғалымдар қорғаныс ретінде қаралуы мүмкін деңгейлерге bNAb жауап берудің тиімді құралдарын анықтауға және мұндай жауапты айларға немесе тіпті жылдардың дамуына әкелуі мүмкін. Әрі қарай да қиындықтарды туындату - бұл BNA-ның ынталылығын зиян келтіруі мүмкін -болмайды, олар дененің өз жасушаларына қарсы әрекет ете ме, кез-келген пайда емдеуді жоққа шығарады ма.
Сонымен қатар, АИТВ-инфекциясын жұқтырған адамдарға БНК-ны тікелей егу үшін көп көңіл бөлінеді. 3BNC117 ретінде белгілі бір осындай bNAb жаңа клеткалардың инфекциясын бөгеп қана қоймай, АҚТҚ жұқтырған жасушаларды да тазартады. Мұндай тәсіл вируспен жұқтырған адамдарға терапияға альтернативті немесе қосымша көзқарас беруге мүмкіндік береді.
Иммундық тұтастығын сақтау немесе қалпына келтіру
Ғалымдар bnAbs-тің өндірісіне әсер ете алатын болса да, бұл иммундық жауапты күшті талап етеді. Бұл АҚТҚ-ның өзі CD4 T-жасушаларын «көмекші» ретінде белсенді түрде өлтіру арқылы иммунитеттің төмендеуіне әкеліп соқтырады.
Сонымен қатар, дененің «өлтіруші» CD8 т-клеткаларымен ВИЧке қарсы күрес қабілеті иммундық сарқылу деп аталатын нәрсеге ұшыраса, бірте-бірте жоғалады. Созылмалы инфекция кезінде иммундық жүйе оны аутоиммундық ауру туғызбайтын немесе жетілмегендіктен (патогендерді кедергісіз таратуға мүмкіндік беретін) қамтамасыз ету үшін үнемі реттелетін болады.
Атап айтқанда ұзақ мерзімді ВИЧ-инфекция кезінде, CD4 жасушалары бірте-бірте жойылып, денені патогенді анықтай алмайды, себебі аурудан асқыну мүмкін (жағдай ракпен ауыратындарға ұқсас). Мұндай жағдай орын алса, иммундық жүйе кездейсоқ «тежегіштерді» тиісті жауапқа қояды, бұл оны өзін қорғауға қабілетті емес.
Эмори университетінің ғалымдары ipilimumab деп аталатын клондалған антиденелерді пайдалануды бастады, олар «тежегіштерді босату» және CD8 T-жасушасының өндірісін қайта қалпына келтіруі мүмкін.
Қазіргі уақытта приматтың сынақтарындағы ең қызықты зерттеулердің бірі СВВ-ның (ВИЧ-тің приматтың нұсқасы) аурулардан туындайтын фрагменттері салынған CMV- дің жалпы герпес вирусының мүгедектерінің «қабығын» пайдалануын қамтиды. . Препараттар генетикалық түрде өзгертілген CMV арқылы егілген кезде, дене SIV деп ойлаған нәрселерге қарсы күресу үшін CD8 T-жасушасының өндірісін жеделдету арқылы «смокинг» инфекциясына жауап берді.
CMV моделі әсіресе күшті болып табылады, себебі герпес вирусы суық вирус сияқты денеден жойылмайды, бірақ көбінесе репликацияны жалғастырады. Бұл ұзақ мерзімді иммундық қорғанысқа ие бола ма, жоқ па, бірақ ол дәлелді дәлелдеме береді.
Латынша АҚТҚ-ны тазалау және өлтіру
АИТВ-ның вакцинасын дамытудағы ең үлкен кедергілердің бірі - вирус иммунды анықтаудан бас тарту үшін жасырын су қоймаларын құра алатын жылдамдық. Бұл сексуалдық немесе жыныстық емес жыныстық қатынастың басқа түрлерінде төрт күнге дейін инфекцияның лимфа түйіндеріне дейін жылдам өтуі - анальды жыныстық жолмен берілу жағдайында бұл төрт сағатты жылдам өтуі мүмкін деп есептеледі.
Бүгінгі күнге дейін біз осы резервуарлар қаншалықты кең және үлкен, сондай-ақ инфекциядан тазаланған деп сенгендерде вирустық қалпына келтіруді (яғни, вирустарды қайтару) әлеуеті де жоқ екеніне толық сенімдіміз.
Бүгінгі күндегі ең агрессивті зерттеулердің кейбір бөлігі жасырын жасырынып «жасыруға» болатын ынталандырушы агенттерді пайдаланып, «кикерс-өлтіру» стратегиясын қамтиды , осылайша екінші агентке немесе жаңадан ашылған вирусты «өлтіру» стратегиясына мүмкіндік береді.
Осыған байланысты, ғалымдар дәстүрлі түрде эпилепсия мен көңіл-күйдің бұзылуларын емдеу үшін пайдаланылатын HDAC ингибиторлары деп аталатын дәрілердің көмегімен кейбір жетістіктерге жетті. Зерттеулер көрсеткендей, жаңа HDAC препараттары тынымсыз вирусты «оятуға» қабілетті, алайда олардың ешқайсысы су қоймаларын тазарта алмады, тіпті олардың өлшемдерін де азайтты. Қазіргі уақытта HDAC және басқа да жаңа дәрілік препараттарды ( PEP005-ні қоса алғанда , күн байланысты тері қатерлі ісігін емдеу үшін қолданылатын) бірлесіп пайдалануда үміт бар.
Дегенмен, HDAC ингибиторлары иммундық реакциялардың улылығы мен иммундық әсерін тудыруы мүмкін. Нәтижесінде, ғалымдар, сонымен қатар, вирустың жасырынып кетуден «бұзу» емес, иммундық жауапты көтере алатын, TLA агонистері деп аталатын дәрілер класына қарайды. Алғашқы примат зерттеуі жасырын резервуарлардың өлшенетін азаюы ғана емес, сонымен қатар CD8 «өлтіруші» жасуша активтенуінің айтарлықтай өсуі арқылы перспективалы болды.
> Көздер:
> Рубенс, М .; Рамамаорти, В .; Саксена, А .; т.б. «АҚТҚ-ның вакцинасы: соңғы жетістіктер, ағымдық кедергілер және болашақ бағыттар». Иммунологиялық зерттеулер журналы. 25 сәуір, 2015; Vol. 2015; doi: 10.1155 / 2015/560347.
> Марковиц, М. «АҚТҚ-ның Элиталық бақылаушы (MMA-0951).» Рокфеллер университеті; Нью-Йорк, Нью-Йорк; 2011 жылдың 9 ақпанында.
> Schoofs, T .; Клейн, Ф .; Брауншвейг, М .; т.б. «3BNC117 моноклоналды антиденелерімен ВИЧ-1 терапиясы ВИЧ-1-ге қарсы иммундық реакцияларды тудырады». Ғылым. 2016 жылдың 5 мамыры; doi: 10.1126 / science.aaf0972.
> Джонс Р .; О'Коннор, Р .; Мюллер, С .; т.б. «Гистон Деацетилазды ингибиторлары АҚТҚ-жұқтырған жасушаларды цитотоксикалық Т-Лимфоциттермен жоюға кедергі жасайды . » PLoS Pathogens . 2014 жылғы 14 тамыз; 10 (8): e1004287 DOI: 10.1371 / journal.ppat.1004287.
> Moody, M .; Сантра, С .; Vandergrift, N .; т.б. «Ренхиттің рецепторлары 7/8 (TLR7 / 8) және TLR9 Agonists Rhesus Macaques-де ВИЧ-1 конвертіне қарсы антиденелерді жақсартуға көмектеседі». Вирусология журналы. Наурыз айы; 88 (6): 3329-3339.