2017 жылдың ортасында Merck өзінің REVEAL сынағымен қолайлы нәтижелерді жариялады, олардың зерттеу препараты арқылы негізгі нәтижелерін зерттеу, anacetrapib. Anacetrapib HDL холестерин деңгейін («жақсы» холестеринді) арттыруға арналған. Merck компаниясының баспасөз хабарламасында статин терапиясына қосқан кезде, жүрек-қан тамырлары оқиғаларының жүрек ауруларына шалдығу қаупі жоғары науқастарда айтарлықтай азайтылғаны туралы мәлімдеді.
Хабарлама көптеген кардиологтарға үлкен тосын сый болды.
Неліктен таң қаларлық?
Anacetrapib - холестеринді эфирді тасымалдау протеині (CETP) ингибиторы, HDL холестериннің қан деңгейін айтарлықтай арттыруға арналған арнайы дәрілік заттар класы. Өте жоғары HDL холестерин деңгейлері ұзаққа созылған жүрек-қан тамырлары қаупімен байланысты болғандықтан, сарапшылар ұзақ уақыт бойы жүрек-қан тамырлары қаупі жоғары адамдарда CETP-ті тежейтін препараттардың өте пайдалы екеніне сенеді.
Сәйкесінше, 1990-шы жылдардан бері әртүрлі есірткі компаниялар миллиардтаған долларларды CETP ингибиторларын әзірлеп, сынап көрді. Жүрек-қан тамырлары сарапшылары мен инвесторлар, ең болмаса, CETP ингибиторларының кем дегенде біреуі блокбастерге айналатынын ойлаған кезде бірдей пікір алмасты.
Бұл солай емес. Шын мәнінде, 2017 Merck хабарландыруынан бірнеше жыл бұрын, CETP ингибиторлары фармацевтикалық тарихта ең қымбат «бюстер» ретінде танылды.
Merck-дің табысқа жету туралы алдын-ала мәлімдемесіне қарамастан, көптеген сарапшылар жалпы алғанда CETP ингибиторлары, немесе, атап айтқанда, анатометрлер адамдардың өміріне немесе дәрі-дәрмектің пайдасына оң әсерін тигізетініне күмәнданбайды.
CETP ингибиторларының қысқаша тарихы
CETP ферментін ингибирлеу 1990 жылы CETP жетіспейтін кеміргіштердің жоғары HDL деңгейіне және атеросклерозға төзімділігіне ие болғаны туралы естіген кезде есірткі өндірушілер үшін тартымды мақсат болды.
Көп ұзамай (бірден зерттеушілер оларды іздей бастады), CETP генінде мутация болған адамдар да жоғары HDL деңгейлері мен коронарлық артерия ауруы (CAD) қаупін азайтты.
Маңыздылығы айқын болды: CETP-ті тежейтін препараттар дизайны ғана, ал сіз HDL деңгейін көтересіз және сол арқылы жүрек-тамыр ауруларын азайтасыз. Үлкен күш-жігер мен үлкен қаражат есебінен бірнеше дәрі-дәрмектің компаниялары осы бағдарламаны жүзеге асыру үшін негізгі бағдарламаларды іске қосты. Ал 2000-жылдардың ортасына қарай бірнеше перспективалы CETP ингибиторларымен клиникалық сынақ басталды, үлкен фанаттар мен алдын ала жыртылған тауықтарды ынталандыру.
Сөйтіп, онжылдықтың ішінде CETP ингибиторлары бар клиникалық зерттеулердің нәтижелері (кем дегенде) көңілсіз болған кезде таңданыс болды.
Алғашқы дәрілік препарат 2006 жылы портерпапибтпен (Pfizer) болды. ILLUMINATE сынағында жоғары қаупі бар халықтың тұрғындары торцетрапиб немесе плацебо алу үшін рандомизирленген болды (статинмен қатар). CETP ингибиторы бәрі қалаған нәрсені жасаған сияқты көрінді: адамдарда торцетрапиба HDL деңгейінің 72 пайызға артуы және LDL холестеринінің 24 пайызға төмендеуі болды, сондықтан жүрек-қан тамырлары оқиғаларының айтарлықтай төмендеуі күтілді.
Алайда керісінше болды. Зерттеудің соңында жүрек-қан тамырлары оқиғаларының 25 пайызға ұлғаюы және өлімнің 58 пайызға артуы байқалды. Пфайзер тез арада торцетрапты тастады.
Сарапшылар бұл теріс нәтиже бойынша кеңінен таралған, таң қалдырды. Кейінгі жылдарда отставкаға кетуді шешті, себебі басқа да CETP ингибиторлары HDL холестеринінің өте үлкен мөлшерде ұлғаюына қарамастан нәтижелерді жақсарта алмады.
2012 жылы Hoffman-La Roche олардың CETP ингибиторларын дамытуды тоқтатты, олардың үлкен клиникалық зерттеулерінің уақытша талдауы клиникалық пайда көрмеген кезде.
Ал 2015 жылы Eli Lilly эвакетапибтің дамуын тоқтатты, сол себепті.
2015 жылға қарай, CETP ингибиторларын іздестірудің соқыр аллеяға айналғанына барлығы дерлік сенді. Шынында да, Merck олардың REAAL сынақтарын сол кездегі анастрапибпен тоқтатуды қарастырды, бірақ, ақырында, жалғастыруды жалғастырды.
Мерке 2017 жылдың маусым айында жасаған мәлімдемесіне сәйкес, CETP ингибиторының сәтсіздікке ұшырауы емес, оның сәтсіздікке ұшырауы бұл тосын сый болды.
Кез-келген жолда ешкім шынымен таң қалмауы керек
Егер біз HDL lipoproteins және CETP туралы білетін болсақ, әртүрлі CETP ингибиторларымен көрген «таңғажайып» нәтиже күтпеген жағдай болмас еді.
CETP ферменттерінің әрекеттері өте күрделі және ол HDL холестеринді ғана емес, LDL холестеринді және липидті метаболизмнің басқа аспектілеріне әртүрлі әсер етеді. Осы күрделіліктің арқасында CETP ферментінің клиникалық нәтижелерге әсерін тигізетіні туралы алдын-ала болжауға болмайды. Зерттеу әдебиеті CETP-ті тыйым салу белгілі бір жағдайларда нашарлауы мүмкін деген көптеген дәлелдерді береді.
Мысалы, CETP белсенділігінің генетикалық төмендеуі бар кейбір адамдар жоғары HDL деңгейлері мен жүрек-қан тамырлары ауруларының қаупінің төмендеуіне ие болғандықтан, CETP-де басқа түрдегі генетикалық төмендеуі бар басқа адамдар жоғары HDL деңгейіне ие бірақ жүрек ауруының қаупі жоғары. CETP ферменттері кейде адамның генетикалық профиліне, метаболизм жағдайына, және, мүмкін, басқа факторларға байланысты, атеросклерозды тездете алады, кейде қорғайды.
Бұл мәселені түсіндіру үшін, зерттеушілер, белгілі бір генетикалық профилі бар ILLUMINATE сынағынан адамдардың жүрек-қан тамырлары қаупін азайтқан (бұл препарат жалпы халық санындағы нашарлаған нәтижелерге қарамастан) адамдардың топтамасын анықтаған сияқты. Мүмкін, CETP ингибиторларын табысты қолдану науқастарды мұқият іріктеуді талап етеді, бұл генетикалық және / немесе метаболикалық профильді қолдану.
Мәселе, CETP ингибиторының сәтсіздігі немесе сәтсіздігі күрделі және мультифакторлық болып табылады және кез-келген дәрі-дәрмектермен клиникалық нәтижелерге «таңданамын» деп үміттенген кез-келген адам, бұл мәселенің қалай күрделене түскенін түсінбейді.
Үлкен мәмілеге айналады ма?
REVEAL сынағында 30 мыңнан астам адам атеросклеротикалық тамырлы ауруымен кездесті, олар тек анасетрапиб пен жоғары дозада аторвастатинді немесе аторавстатинді алуға мүмкіндік берді. Төрт жылдан кейін жүрек-қан тамырларының қаупі 9 пайызға төмендеген. REVEAL зерттеуінде өлшенген нәтиже АЖЖ-нің өлім-жітімін, жүректің шабуылын және коронарлық артерияның реваскуляризациялау талаптарын (яғни, айналмалы хирургия және / немесе стент ) талап етеді. Алайда жалпы өлім-жітім азайған жоқ.
Пресс-релизде Merck олар FDA-мен дәрілік препаратты мақұлдау үшін «файлды қою туралы мәселені қарайды» деп мәлімдеді. Дәрі-дәрмектің баспасөз-релизі табысты клиникалық сынақтан өтетіндігімен ерекшеленеді. Мүмкін, анасетрапибтің пайдасы шамалы болса да, кем дегенде, осы препаратпен ұзақ мерзімді терапиядан белгісіз тәуекелдермен салыстырғанда, азғана түсінік.
Anacetrapib майдың жасушаларында ұзақ уақыт сақталады, сондықтан денеде ұзақ уақыт сақталады. Бұл, ең алдымен, сирек кездесетін, бірақ ауыр уыттылықты анықтайтын маңызды мәселе болуы мүмкін. Бұл фактор компанияны «қарастыру» керек, себебі ол алға жылжуға шешеді.
Сондықтан Merck бұл препараттың үлкен нәрселерін күткеніне күмәнданбайды және соңғы кездері анасетрапиб КЕТП ингибиторы бола алатыны екіталай көрінеді, ол барлық күткен кез.
Қазіргі уақытта жүрек-қан тамырлары қауіп-қатерін басқаруда анасетрапиб болуы мүмкін.
Сөзден шыққан сөз
Merck's CETP ингибиторы арқылы клиникалық табысты нәтиже туралы анасетрапибу туралы хабарлаған кезде, оны көтермелеу кезінде, қазіргі уақытта сақтықпен қарау керек.
CETP ингибиторларының басқа да көңіл-күйлеріне байланысты, осы препараттың кейбір ерекшеліктерін және Merck өзі есірткі туралы шешім қабылдағандығын ескере отырып, біз осы сәтте жүрек-қан тамырлары қауіпін төмендетудің маңызды жаңа тәсілі ретінде анасетрапибке қатысты қозғаудың қажеті жоқ .
> Көздер:
> Kosmas CE, DeJesus E, Rosario D және т.б. CETP ингибиторы: өткен бұзылыстар және болашақ үміт. Клиникалық медицина түсініктері: кардиология 2016: 10 37-42 doi: 10.4137 / CMC.S32667.
> HPS3-TIMI55-REVEAL бірлескен тобы. Атеросклеротикалық тамырлық ауруы бар науқастарда анасетрапибтің әсері (REVEAL). N Engl J Med 2017; doi: 10.1056 / HEJMoa170664.